La tendencia actual se centra en las biterapias y en nuevas combinaciones de acción prolongada
En el contexto de la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2024), celebrada recientemente en Denver (EE UU), se presentaron numerosos estudios con nuevas combinaciones de antirretrovirales. La tendencia clara es ir hacia formulaciones de acción prolongada que permitan administraciones no diarias y también las biterapias frente a las terapias de 3 fármacos que siguen siendo hasta la fecha las más prescritas.
Algunos de los estudios presentados en la CROI 2024 sobre estas combinaciones novedosas se encuentran ya en fase III de investigación y algunas de ellas se ensayan tanto para el tratamiento de la infección por el VIH como para su utilización como profilaxis preexposición (PrEP, en sus siglas en inglés) al VIH.
Una de las charlas plenarias llevadas a cabo en la conferencia fue la del profesor Charles Flexner de la Universidad Johns Hopkins (Baltimore, EE UU), que puso en contexto el desarrollo y evolución de los antirretrovirales de acción prolongada. Prolongar la acción de los antirretrovirales beneficia especialmente a aquellas personas en las que la adherencia a las terapias orales de administración diaria es problemática.
Aunque el desarrollo de nuevos fármacos va siempre a una velocidad inferior a la deseada por la sociedad, ello se debe a los requisitos de seguridad que deben exigirse durante dicho desarrollo. En todo caso, siempre hay margen de mejora y precisamente una de las presentaciones evidenció la posibilidad de acortar tiempos de desarrollo a través de estrategias de predicción de las dosis a seleccionar para la evaluación clínica de nuevos fármacos a partir de los resultados preclínicos en animales.
Yendo a ejemplos concretos de nuevas terapias en desarrollo, comenzaremos con una terapia ya aprobada: cabotegravir y rilpivirina (Vocabria® y Rekambys®, respectivamente) de acción prolongada en su forma inyectable de administración mensual. Los datos presentados del estudio LATITUDE evidenciaron que dicha estrategia sería más efectiva que las opciones de administración oral en personas con dificultades para mantener buenos niveles de adherencia (véase La Noticia del Día 27/02/2024).
En otro estudio se presentaron datos sobre la combinación de acción prolongada formada por lenacapavir (Sunlenca®) y cabotegravir en 32 personas con problemas de adherencia a terapia antirretroviral oral diaria. En el estudio las tasas de supresión virológica pasaron del 47% al 94%.
Otra combinación de la que se presentaron datos fue la formada por islatravir y lenacapavir –en ambos casos por vía oral una vez por semana–. Dicha combinación logró mantener altos niveles de supresión virológica tras 24 semanas de tratamiento.
En personas con VIH sensible a únicamente un antirretroviral o a ninguno, un ensayo presentado en la CROI en un póster evaluó el uso de lenacapavir. Se trataba concretamente de un subanálisis de los resultados de 12 personas del estudio CAPELLA (véase La Noticia del Día 13/10/2023) que se encontraban en las condiciones de sensibilidad a antirretrovirales antes descritas. La mayoría de estas 12 personas logró la supresión virológica al añadir lenacapavir a su terapia de base optimizada. En 2 de ellas se detectaron repuntes virales (blips) y en dos más viremia de bajo nivel.
Otra combinación interesante que se está evaluando es la formada por lenacapavir y bictegravir (en Biktarvy®) por vía oral como simplificación a tratamientos orales. Un total de 128 personas están participando en dicho estudio.
Lenacapavir también está siendo estudiado junto a dos anticuerpos ampliamente neutralizantes, concretamente 10-1074 y 3BNC117, los cuales ya habían evidenciado un buen potencial en estudios previos (véase La Noticia del Día 27/09/2023). En 11 personas en estado de supresión virológica, la combinación logró mantener en supresión virológica a 8 de los 10 participantes que seguían el tratamiento a las 24 semanas.
Un análisis conjunto de dos estudios de fase III evidenció buenos niveles de supresión virológica con la combinación de doravirina (Pifeltro®) e islatravir, incluso en personas con mutaciones de resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN, familia a la que pertenece doravirina).
En el marco de la CROI también se presentaron resultados preliminares con diversos anticuerpos ampliamente neutralizantes tales como 10-1074 (zinlirvimab), 3BNC117 (teropavimab), VRC07-523LS, VRC01LS, N6LS (VH3810109, con formulación de acción prolongada), PGT121, PGDM1400, SAR441236 (coformulación de VRC01, PGDM1400 y 10E8v4), ABBV-382, TMB-365 y TMB-380. Aunque el número de anticuerpos ampliamente neutralizantes en investigación es enorme, también es cierto que no todos los expertos los ven con optimismo por la dificultad añadida que supone tener que realizar tests de resistencia previos a su utilización, hecho que aumentaría sus costes de utilización y dificultaría una implantación a gran escala de la estrategia.
Respecto a estudios en estadios menos avanzados de investigación, en la CROI 2024 se presentaron datos de MK-8527, un inhibidor nucleosídico de la traslocación de la transcriptasa inversa (NRTTI, en sus siglas en inglés), familia a la que pertenece el antirretroviral en investigación islatravir que ha logrado descensos de la carga viral de 1log copias/mL a una semana de la administración de una dosis única.
En la misma línea, se presentaron datos de descensos de carga viral interesantes con GS-1720 (un inhibidor de la integrasa de administración semanal) y GS-5894 (un ITINN de administración semanal con actividad frente a cepas resistentes a ITINN). Otro fármaco interesante en primeras fases de desarrollo es GS-9770, un inhibidor de la proteasa que no precisa de uso conjunto de un potenciador farmacocinético.
Por último, cabe destacar la presentación de datos sobre antirretrovirales de acción ultraprolongada. Entre ellos se encuentran una formulación de cabotegravir que se podría administrar semestralmente e incluso anualmente; un implante de dolutegravir que se implantaría y extraería cada 6 meses y una formulación de bictegravir que podría ser administrada cada 6 semanas.
Todos estos nuevos fármacos y/o formulaciones en investigación marcan cuáles serán las tendencias en el tratamiento antirretroviral durante los próximos años. Las biterapias y las terapias de acción prolongada o ultraprolongada parece que están llamadas a ser los tratamientos de primera línea a medio plazo.
Fuente: HIViBase / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencias: Flexner CW. The end of oral? How long-acting formulations are changing the management of infectious diseases. CROI 2024, Denver. Plenary session 03.
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