Las mutaciones de resistencia a lamivudina persisten durante años en algunas personas con el VIH

Francesc Martínez
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Haber experimentado cargas virales altas en el pasado aumenta la probabilidad de presentar dichas mutaciones de resistencia

Un estudio publicado en Journal of Antimicrobial Chemotherapy ha concluido que la mutación de resistencia M184V a lamivudina (especialidad farmacéutica genérica [EFG], en Triumeq®, Dovato® y otras coformulaciones) persistiría durante, al menos, 12 años en los reservorios de ADN del VIH en dos tercios de aquellas personas que la habrían desarrollado. Los investigadores utilizaron técnicas de secuenciado no rutinarias muy sensibles, capaces de localizar mutaciones en unas pocas células -el reservorio viral- donde el VIH se mantiene latente dentro del núcleo celular.

La mutación M184V causa resistencia a lamivudina y emtricitabina (EFG, en Biktarvy® y otras coformulaciones), antirretrovirales que forman parte de muchos regímenes de tratamiento, algunos de los cuales de primera línea. El mantenimiento de dicha mutación en los reservorios puede conllevar aumentos repentinos de la carga viral en personas en tratamiento antirretroviral sensible a dicha mutación –especialmente en biterapias ampliamente utilizadas hoy en día tales como dolutegravir/lamivudina– lo que aumentaría el riesgo de fracaso virológico y desarrollo de nuevas mutaciones de resistencia que podrían comprometer tratamientos futuros.

Los conocimientos teóricos con los que ya cuentan los especialistas y, por tanto, las autoridades sanitarias, ya llevaron a las principales guías de práctica clínica a contraindicar el uso de biterapias basadas en lamivudina a todas aquellas personas con historial de la mutación M184V. De hecho, un estudio ya había relacionado dicho historial con un mayor riesgo de fracaso virológico en personas en biterapia dolutegravir/lamivudina (véase La Noticia del Día 11/01/2022).

Dado que dicha recomendación excluye de estas biterapias a un porcentaje considerable de las personas con el VIH, un equipo de investigadores decidió verificar si dicha mutación M184V desarrollada mucho tiempo atrás persistía en el ADN viral de los reservorios y, por tanto, podía comprometer el éxito de las biterapias basadas en lamivudina.

Una revisión sistemática previa con metaanálisis de 5 estudios de intervención y 5 estudios de cohorte concluyó que el historial de M184V no condicionaba la respuesta a dolutegravir/lamivudina, pero uno de los estudios incluidos sí que halló un mayor riesgo de rebote virológico en personas con dicho historial. Aunque dicha asociación fue débil y decayó tras controlar diversos factores demográficos, los autores del presente estudio decidieron profundizar en este asunto.

Para ello, analizaron la persistencia de la mutación M184V a lo largo del tiempo en 22 personas con el VIH. Para ello contaron con muestras almacenadas y un sistema de secuenciación del ADN ultrasensible.

Las muestras provenían de 18 hombres y 4 mujeres con el VIH que llevaban en estado de supresión virológica un mínimo de 5 años (mediana de 7,7 años). Otro criterio de inclusión fue tener la mutación M184V en, al menos, el 2% de su ADN viral de los reservorios al entrar en el estudio.

Los participantes tenían una mediana del recuento de CD4 de 564 células/mm3 en la primera muestra. La mediana del recuento de CD4 nadir era de 164 células/mm3 y la mediana de la carga viral máxima era de 4,99log copias/mL.

Las muestras disponibles permitieron un seguimiento de la mutación M184V. A los 5 años de seguimiento, 14 de las 22 personas participantes habían eliminado la mutación M184V de su ADN proviral. La mitad de los participantes ya había experimentado dicha eliminación a los dos años y medio de seguimiento.

El análisis multivariable descartó que la presencia de emtricitabina o lamivudina en el régimen antirretroviral actual no alteró la detectabilidad de la mutación M184V. Tampoco la alteró el sexo o el recuento de CD4 nadir. En cambio, la carga viral máxima que había experimentado cada participante sí que condicionó la persistencia de M184V: a mayor carga viral máxima mayor probabilidad de mutación M184V persistente. El análisis univariable también relacionó un bajo recuento de CD4 nadir con una mayor probabilidad de persistencia de la mutación M184V.

Los resultados del presente estudio apuntan a que la persistencia de la mutación M184V se relacionaría con un mayor tamaño de los reservorios del VIH. De este hallazgo se podría inferir de que a mayor carga viral máxima, mayor probabilidad de persistencia de la resistencia a lamivudina y emtricitabina. Cabe tener en cuenta que la carga viral máxima viene directamente condicionada por el tamaño del reservorio del VIH.

Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencia:
Teyssou E et al. The RT M184V resistance mutation clearance in the reservoir is mainly related to CD4 nadir and viral load zenith independently of therapeutic regimen type. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, published online 28 May 2024.

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