Resistencia a darunavir y etravirina en los estudios DUET 1 y 2

Juanse Hernández
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Un estudio sugiere que la combinación de la barrera genética de ambos fármacos podría afectar a la respuesta al tratamiento

Durante el VI Taller Europeo sobre Resistencias a los Medicamentos para el VIH, que se celebró la semana pasada en Budapest (Hungría), se han dado a conocer los últimos datos sobre mecanismos de resistencia a los nuevos fármacos antirretrovirales.

Jonathan Schapiro, del Centro Médico Sheba en Tel Hashomer (Israel) y sus colaboradores del laboratorio farmacéutico Tibotec han presentado los resultados del análisis de resistencias de los ensayos DUET 1 y 2. Se trata de dos estudios de Fase III paralelos, de distribución aleatoria, controlados con placebo y a doble ciego, que fueron diseñados para evaluar la combinación de un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (ITINN), etravirina (ETR, IntelenceTM), junto con una terapia de base optimizada (TBO) en la que se incluía el inhibidor de la proteasa (IP) darunavir/ritonavir (DRV/r, Prezista®) y enfuvirtida (T-20, Fuzeon®) opcional, en personas con VIH con experiencia en el uso de múltiples familias de fármacos, con una o más mutaciones de resistencia a los ITINN y tres o más mutaciones primarias a los IP.

Los expertos han basado su análisis de resistencia en los resultados combinados de los ensayos DUET 1y 2 a 24 semanas, cuyos datos sobre seguridad y eficacia se dieron a conocer en septiembre de 2007 en la 47 Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC, en sus siglas en inglés), celebrada en Chicago (EE UU). Los resultados de seguridad y eficacia a 48 semanas de DUET 1 y 2 se presentaron en febrero de este año en Boston (EE UU), durante la XV Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI) (véase La Noticia del Día 04/02/08).

Este análisis de resistencias tuvo como finalidad medir el impacto de la combinación de las mutaciones de resistencia basales asociadas a ETR y DRV sobre la respuesta virológica, que se definió como una carga viral confirmada por debajo de las 50 copias/mL después de 24 semanas. Los investigadores determinaron el genotipo y fenotipo viral para observar el número de veces de cambio (fold-change) en la susceptibilidad a etravirina o darunavir. El análisis incluyó a un total de 406 participantes.

Las mutaciones basales asociadas a resistencia a ETR y que tienen un efecto sobre la respuesta virológica son: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, y G190A/S; y las asociadas a DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, T74P, L76V, I84V, y L89V.

La hipótesis de trabajo de los investigadores fue que calcular la resistencia combinada tanto a ETR como a DRV a la vez ofrecería mejores estimaciones de respuesta a los dos medicamentos en personas con VIH multitratadas. Cuando se iniciaron los ensayos DUET, los participantes tenían un rango de 0 a 7 mutaciones de resistencia asociadas a DRV -lo que suponía reducciones de 0,7 a 90,9 veces en la susceptibilidad a este IP- y de 0 a 5 mutaciones relacionadas con ETR –lo que suponía descensos de 0,2 a 42,4 veces en la susceptibilidad a este nuevo ITINN–.

Los expertos observaron que el descenso de las tasas de respuesta por debajo de las 50 copias/mL fue proporcional al aumento del número de mutaciones de resistencia combinadas a ETR y DRV antes de iniciar el tratamiento. En personas sin mutaciones a nivel basal, un 77,8% tuvo una carga viral indetectable a la semana 24; sin embargo, sólo un 14,3% de los participantes que tenían más de 7 mutaciones combinadas basales presentó niveles indetectables de la carga viral a la semana 24. En aquellas personas con 0 ó 1 mutación de resistencia a cada uno de los dos fármacos (cuatro subgrupos), entre un 66,7 y un 81,8% tuvieron carga viral indetectable a la semana 24. En los participantes con 0, 1 ó 2 mutaciones a cada uno de los dos fármacos, las tasas de respuesta oscilaron entre un 56,3 y un 100%. Incluso, las tasas de respuesta a las 24 semanas permanecieron por encima del 50% en personas con hasta cuatro mutaciones combinadas a DRV y ETR.

Los investigadores también descubrieron un posible patrón en la relación entre las mutaciones acumuladas a DRV y ETR. Los participantes con una mutación a ETR y 1, 2 ó 3 mutaciones a DRV tuvieron tasas de respuesta a la semana 24 de un 71,1%, 75% y 50%, respectivamente. Aquellas personas con tres mutaciones a DRV y 0, 1 ó 2 mutaciones a ETR tuvieron tasas de respuesta de un 77,5%, 50% y 45%, respectivamente. Por otro lado, mientras que 31 de las 60 personas (51%) con tres o más mutaciones de resistencia a ETR presentaron también tres o más mutaciones a DRV, sólo 31 de 176 participantes (18%) con tres o más mutaciones a darunavir tuvieron 3 o más mutaciones de resistencia a etravirina.

Según los expertos, estos hallazgos podrían suponer que la detección de tres o más mutaciones a ETR es indicativa de una mayor probabilidad de múltiples mutaciones a ambos medicamentos y de un riesgo más alto de fracaso virológico.

En sus conclusiones, el equipo de investigadores de los estudios DUET afirma: “La resistencia a un régimen de medicamentos parece ser una función de la combinación de la barrera genética de resistencia de los diferentes fármacos que lo componen.” Y sugieren que interpretar la resistencia a partir de las combinaciones de fármacos, en lugar de hacerlo de forma individual, podría ser un modo más eficaz de predecir la respuesta al tratamiento.

Fuente: NATAP.
Referencia: Schapiro JM, Vingerhoets J, Nijs S, et al. Combined PI and NNRTI resistance analysis of the pooled DUET trial: towards a regimen-based resistance interpretation. 6th European HIV Drug Resistance Workshop. March 26-28, 2008. Budapest. Abstract 46.

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