Datos de estudios de fase 3 reflejan problemas de seguridad con la dosis inicialmente evaluada de islatravir, en combinación con doravirina

Francesc Martínez
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Cabe destacar que actualmente se está investigando dicha combinación con una dosis de islatravir mucho más reducida y los primeros resultados han sido prometedores

Cambiar de una terapia antirretroviral estándar a la combinación en un único comprimido de doravirina (Pifeltro®) e islatravir (a dosis, este último, de 0,75mg) sería equiparable en términos de eficacia. Sin embargo, las reducciones en los niveles de CD4 observadas cierran la puerta a que se continúe con dicha combinación a estas dosis. Estos datos proceden de dos estudios de fase  3 y fueron publicados en The Lancet HIV.

Islatravir es un inhibidor de la translocación de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (ITTIN), que –si finalmente llega al mercado– supondrá el primer fármaco de esta familia. Se está estudiando su uso en distintas combinaciones antirretrovirales. El medicamento persiste en las células durante mucho más tiempo que cualquier otro antirretroviral y el desarrollo temprano de islatravir incluyó estudios a dosis altas administradas una vez a la semana. El desarrollo clínico de islatravir se interrumpió en noviembre de 2021 después de que se descubriera que las personas que habían tomado dosis más altas del fármaco habían experimentado descensos en los recuentos de glóbulos blancos (incluidos los linfocitos CD4). Estos cambios estuvieron relacionados con la dosis y el desarrollo de islatravir se reanudó con una dosis más baja (véanse La Noticia del Día 28/09/2023 yLa Noticia del Día 25/07/2023).

Un estudio de rango de dosis de fase 2b que comparó dosis diarias de 0,25 mg, 0,75 mg y 2,25 mg de islatravir halló que las dosis de 0,75 mg y 0,25 mg dieron como resultado tasas equivalentes de supresión viral cuando se combinaron con doravirina. La dosis de 0,75 mg fue elegida inicialmente para los estudios más amplios de fase 3, pero después de la pausa en el desarrollo, MSD decidió centrarse en probar la dosis de 0,25 mg de islatravir.

La presente publicación se ha centrado en los resultados finales de los estudios que evaluaron la combinación de islatravir (a dosis de 0,75mg) y doravirina.

El primero de los estudios, iniciado en 2020 en 77 centros de 15 países, contó con 672 participantes con -al menos- historial de 3 meses de tratamiento antirretroviral exitoso, sin historial de fracasos virológicos y/o mutaciones de resistencia a doravirina. Se distribuyó a los participantes de forma aleatoria para seguir con su tratamiento o pasar a la combinación de doravirina e islatravir (a dosis, este último, de 0,75mg)..

El segundo de los estudios fue iniciado también en 2020 y contó con 643 participantes de 11 países. Los participantes tomaban bictegravir/tenofovir alafenamida (TAF)/ emtricitabina (Biktarvy®) y fueron distribuidos aleatoriamente a seguir con dicho tratamiento o bien pasar a doravirina/islatravir (a dosis, este último, de 0,75mg).

El objetivo principal en términos de eficacia de ambos estudios fue el porcentaje de participantes con carga viral detectable a la semana 48. Se definió no inferioridad como una diferencia de menos del 4% en el límite superior del intervalo de confianza del 95% (IC95%).

Las características demográficas y clínicas de los dos grupos comparados estuvieron bien equilibradas en ambos estudios.

En el primer estudio, las medianas de la edad se encontraron entre los 45 y los 46 años y algo más del 60% de los participantes eran hombres. Un porcentaje similar a este último lo conformaban los participantes de etnia blanca. El tiempo tras el diagnóstico estuvo entre los 8,8 años y los 9,9 años y el promedio de tiempo en tratamiento antirretroviral se movió en algo más de 30 meses en los dos grupos comparados.

En el segundo estudio, las medianas de la edad de los dos grupos fueron de 48 años y entre el 67% y el 76% de los participantes eran hombres. Un porcentaje similar a este último lo conformaban los participantes de etnia blanca. El tiempo tras el diagnóstico se movió entre los 9,4 años y los 10,2 años y el promedio de tiempo en tratamiento antirretroviral estuvo entre 14 y 15 meses en los dos grupos comparados.

En el primer estudio, los porcentajes de participantes con carga viral detectable a la semana 48 fueron del 0% entre los participantes con islatravir/doravirina y del 1,5% entre aquellos que se mantuvieron en el tratamiento inicial; diferencia indicativa de no inferioridad.

Respecto al segundo estudio, también se observó una diferencia indicativa de no inferioridad, pues el porcentaje de carga viral detectable se registró en el 0,6% con la combinación basada en islatravir y del 0,3% entre quienes se mantuvieron en su tratamiento inicial (diferencia del 0,3%; IC95%: -1,2—+2,0).

En ambos estudios aquellas personas con islatravir/doravirina evidenciaron reducciones en los niveles de CD4 (de un promedio de 30,3 células/mm3 en el primer estudio y de 19,7 células/mm3 en el segundo estudio). También se observaron disminuciones de los niveles de linfocitos totales en ambos estudios.

Las tasas de eventos adversos totales fueron alrededor de un 10% superiores en el grupo con islatravir en el primer estudio, mientras que no se observaron diferencias a este respecto en el segundo estudio.

Los principales efectos adversos fueron insomnio, sueños anómalos y dolor de cabeza en el primer estudio y náuseas, dolor de cabeza y prurito en el segundo.

Los resultados de los dos estudios apoyan la decisión del cambio de la dosis investigada de islatravir a la de 0,25mg; que es la utilizada en los nuevos ensayos clínicos de fase III puestos en marcha tras salir a la luz el problema de los descensos en los niveles de CD4. Aunque los resultados publicados hasta la fecha posteriores al cambio de dosis resultan prometedores, estos deben interpretarse con precaución y esperar a la finalización de los estudios antes de generar altas expectativas.

Fuente: Infectious Disease Advisor / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencias: Molina J-M, Rizzardini G, Orrell C, et al. Switch to fixed-dose doravirine (100 mg) with islatravir (0.75 mg) once daily in virologically suppressed adults with HIV-1 on antiretroviral therapy: 48-week results of a phase 3, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet HIV. Published online May 8, 2024. doi:10.1016/S2352-3018(24)00031-6

Mills AM, Rizzardini G, Ramgopal MN, et al. Switch to fixed-dose doravirine (100 mg) with islatravir (0.75 mg) once daily in virologically suppressed adults with HIV-1 on bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide: 48-week results of a phase 3, randomised, controlled, double-blind, non-inferiority trial. Lancet HIV. Published online May 8, 2024. doi:10.1016/S2352-3018(24)00030-4

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