CROI 2013: Modificación genética de células CD4 para volverlas resistentes al VIH

Francesc Martínez
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Dos técnicas muestran, respectivamente, que las células modificadas no se infectarían y se mantendrían a largo plazo en el organismo

En el marco de la XX Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2013), se presentaron nuevos resultados de la técnica SB-728-T (véase La Noticia del Día 27/09/2012), que modifica linfocitos CD4+ de la persona para hacerlos resistentes al VIH y los reintroduce en el torrente sanguíneo por medio de una inyección. También se dio a conocer una nueva técnica capaz de, en la línea de SB-728-T, modificar células CD4+ y hacerlas resistentes a la infección por VIH.

En la primera de las presentaciones, se ampliaron los resultados de la técnica SB-728-T, que consistía en administrar una dosis única de entre 5 y 30 billones de células T a cada uno de los nueve participantes en el estudio (personas que seguían terapia antirretroviral, con carga viral indetectable y respuesta inmunitaria discordante, con niveles de CD4 entre 300 y 500 células/mm3), previamente extraídas y cultivadas para ampliar su número, y modificadas genéticamente por medio de nucleasas de tipo “dedo de zinc”, de manera que dichas células no expresaban el correceptor CCR5, utilizado por la mayor parte de cepas del VIH para entrar en los linfocitos T CD4+.

Los nuevos datos revelaron que la técnica proporcionó incrementos a corto y largo plazo de los recuentos de CD4. Así, se pasó de una mediana de 410 células/mm3 a 956 células/mm3 al cabo de dos semanas. Trascurrido un año, la mediana del recuento era de 680 células/mm3.

Al evaluar por subgrupos de células T, las de memoria transicional alcanzaron niveles máximos en el día 14, momento tras el cual fueron disminuyendo. De forma interesante, el porcentaje de células T de memoria transicional con la modificación genética inducida pasó del 1,8% en el día 14 al 0,9% al cabo de un año, mostrando un arraigo limitado de dichas células.

En cambio, al analizar los recuentos de células T de memoria central, sus niveles fueron máximos al sexto mes y el porcentaje de células modificadas se mantuvo estable durante el año de seguimiento (entre el 1,4% y el 1,7%). Esto indicaría que las células T de memoria central modificadas genéticamente se mantendrían a largo plazo. Estos hallazgos llevarán, a buen seguro, a continuar la investigación de esta técnica, que podría ser un paso más hacia la cura funcional.

El segundo de los estudios evaluó, en este caso in vitro, una nueva técnica para modificar genéticamente linfocitos T CD4+ y volverlos resistentes a la infección por VIH. En este caso, la estrategia consistió en fusionar el gen del correceptor CCR5 con el de la proteína de membrana gp41 y repetir la operación con el gen del correceptor CXCR4 y el de gp41. Ambos genes fusionados fueron introducidos en los linfocitos T CD4+ por medio de un vector lentiviral y dichas células modificadas se incubaron para aumentar su número. En dichos linfocitos T CD4+ también se anuló la expresión del correceptor CXCR4 natural mediante una nucleasa de tipo “dedo de zinc”.

Las dos nuevas proteínas derivadas de los nuevos genes se expresaron de forma estable en la superficie de las células modificadas. Ambas modificaciones inhibieron de forma potente la infección de las células por parte del VIH, independientemente de su tropismo (CXCR4 o CCR5).

En conclusión, las dos nuevas técnicas, aunque se encuentran en niveles de desarrollo diferentes, podrían estar mostrando que la modificación y reimplantación de las células CD4 podría ser una manera de alcanzar la cura funcional de la infección por VIH. Sin embargo, es importante interpretar los presentes resultados con precaución y esperar a que se llegue a ensayos que evalúen la eficacia de dichas técnicas en grandes grupos de personas con VIH.

Fuente: HIVandHepatitis / Elaboración propia.

Referencias:Zeidan J, Lee G, Lalezari J, et al. Central Memory T Cell Is the Critical Component for Sustained CD4 Reconstitution in HIV Subjects Receiving ZFN CCR5 Modified CD4 T Cells (SB-728-T). 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Atlanta, March 3-6, 2013. Abstract 126.

Leslie G, Wang J, Haggarty B, et al. T Cells Edited to Express CCR5 or CXCR4 Fused to the C34 Peptide from gp41 Heptad Repeat-2 Exhibit Robust Protection from Diverse HIV-1 Isolates. 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Atlanta, March 3-6, 2013. Abstract 129.

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