Los resultados intermedios de un estudio de Fase II en marcha que cuenta con pacientes con experiencia en tratamiento que toman una dosis diaria, potenciada con ritonavir, del inhibidor de la proteasa experimental de Gilead, sugieren que éste es potente cuando se emplea en dosis más altas y duradero cuando se combina con al menos otro fármaco activo, según datos presentados en una presentación de última hora en la XIV Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas de la semana pasada en Los Ángeles (EE UU). El fármaco ya tiene un nombre genérico, elvitegravir, pero previamente era conocido como GS-9137 y JTK-303.
El pasado año, un estudio presentado en la misma conferencia sugería que 50mg de elvitegravir una vez al día potenciado con 100mg de ritonavir (Norvir) era potente tras diez días de monoterapia y resultó en un descenso de 2 log10 de la carga viral en los seis participantes con esta dosis.
Sin embargo, los datos a largo plazo presentados este año sugieren que su potencia es de corta duración si elvitegravir se emplea como monoterapia efectiva (como fue el caso del 50% de los participantes de este estudio cuyo VIH era genotípicamente resistente a todos sus fármacos de base) y que el rebote virológico tras la resistencia a elvitegravir aparece en unas dos semanas. Esto contrasta con lo que ocurre con el inhibidor de la integrasa de Merck, raltegravir, que ha mostrado unos resultados impresionantes como monoterapia funcional: el 61% de los participantes en los estudios BENCHMRK 1 y 2 de raltegravir alcanzó una carga viral inferior a 400 copias/ml a la semana 16 a pesar de no mostrar resistencia fenotípica a ningún otro fármaco antirretroviral.
Por otro lado, no pareció que emergiera resistencia en el virus de los participantes que también fueron capaces de encontrar al menos otro fármaco activo que combinar con el inhibidor de la integrasa. Y los 47 participantes que recibían la dosis mayor de elvitegravir que pudieron combinarlo con al menos uno o más fármacos activos, experimentaron un descenso mediano sostenido de la carga viral a 24 semanas de 2,1 log10.
Andrew Zolopa, de la Universidad de Stanford en California, presentó datos a 16 y 24 semanas de este estudio de no inferioridad de 48 semanas que cuenta con 278 participantes con muchísima experiencia en tratamientos. Al inicio, los participantes en el estudio (la mayoría de los cuales eran de raza blanca con una edad media de 45 años) tuvieron una media de carga viral de 4,59 log10 copias/mL, una media de recuento de 185 células/mm3 y su VIH tuvo una mediana de 11 mutaciones de resistencia a la proteasa.
Originariamente, había cuatro brazos en este estudio. Tres grupos de participantes fueron asignados de forma aleatoria para recibir 20mg (n=71), 50mg (n=71) o 125mg (n=73) de elvitegravir una vez al día potenciado con 100mg de ritonavir. Los participantes en el cuarto brazo (n=63) recibieron el inhibidor de la proteasa potenciado (IP) con ritonavir que eligieran, principalmente darunavir (Prezista) (49%) o tipranavir (Aptivus) (27%). Los cuatro brazos combinaron estos fármacos con dos o más ITIN (inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/tido) y aproximadamente el 20% de cada brazo también añadió T-20 (enfuvirtida, Fuzeon).
Sin embargo, a la semana ocho, tras observarse una alta tasa de fracaso virológico en el brazo de 20mg de elvitegravir, la comisión de seguimiento y seguridad de los datos (DSMB, en sus siglas en inglés) cerró el brazo. De los 71 participantes a los que a continuación se les ofreció 125mg de elvitegravir, el 85% aceptó la oferta.
Aproximadamente al mismo tiempo, los estudios de interacción fármaco-fármaco que no fueron completados al inicio del ensayo sugirieron que no se produjeron interacciones significativas entre elvitegravir y bien darunavir o bien tipranavir. Posteriormente, a los participantes en los dos restantes brazos de dosis de elvitegravir se les permitió añadir uno de esos IP a sus regímenes.
Teniendo en cuenta estos cambios, el doctor Zolopa presentó los datos tanto de la semana 16 como de la semana 24, dado que sólo 4 participantes habían añadido uno de los IP permitidos antes de la semana 16, pero a la semana 24 lo hizo ya el 15% de todos los participantes que tomaban elvitegravir.
Un análisis tipo intención de tratar (ITT), en donde pérdida de seguimiento equivale a fracaso, determinó que a la semana 16, la media de reducción de la carga viral fue de 1,2 log10 en el brazo de comparación de IP, 1,5 log10 en el brazo de 50mg de elvitegravir y 1,7 log10 en el brazo de 125mg de elvitegravir. El doctor Zolopa señaló que ambas dosis de elvitegravir fueron no inferiores al brazo de comparación de IP y que el brazo de 125mg de elvitegravir fue estadísticamente superior al brazo de comparación de IP (p=0,01). A la semana 24 se observaron resultados muy similares.
A la semana 16, se observó una carga viral inferior a 50 copias/ml en el 38% y 40% de los participantes que recibieron 50mg y 125mg de elvitegravir respectivamente, frente al 30% en el brazo de comparación de IP. Sin embargo, esto se redujo a 32%, 36% y 27% a la semana 24, respectivamente. Ninguna de las diferencias fue estadísticamente significativa.
La media de aumento de los recuentos de células CD4 a la semana 16 fue de 52, 61 y 28 células/mm3 entre los pacientes que reciben 50mg o 125mg de elvitegravir o un IP de comparación, respectivamente. A la semana 24, el aumento de células CD4 fue similar en los tres brazos, con 53, 57 y 53 células/mm3, respectivamente. Sin embargo, las diferencias ni a 16 ni a 24 semanas fueron consideradas estadísticamente significativas.
A todas las dosis, elvitegravir pareció ser tan bien tolerado como los IP de comparación. No se observó ninguna relación con la dosis ni con los eventos adversos de grado 3 o 4 ni con las anomalías en las pruebas de laboratorio y, de forma similar, un pequeño número (3% o menos) de los participantes en los cuatro brazos de tratamiento abandonó el estudio debido a eventos adversos.
“Lo que ocurre aquí”, afirmó el doctor Zolopa durante su resumen, “[es que] tenemos un potente fármaco, pero sólo es bueno si existen otros fármacos acompañantes disponibles para usar con él”.
Durante la sesión de preguntas y respuestas que siguió, el doctor Zolopa señaló que parecía haber dos caminos de mutación distintos por los que el VIH puede volverse resistente a elvitegravir y que esto puede conducir a resistencia cruzada con el raltegravir de Merck (MK-0518). También sugirió que la barrera genética de resistencia a elvitegravir “parece estar entre la de los ITINN y los IP”.
Señaló que ya hay planeados estudios de Fase III con pacientes con experiencia en tratamiento, empleando una pastilla de 150mg que es “bioequivalente a los 125mg en este ensayo”.
Tras algunas críticas al diseño de este estudio (que resultó en que la mitad de los participantes recibiera una monoterapia efectiva), el vicepresidente de investigación clínica de Gilead posteriormente declaró a Medscape que los participantes en el estudio de Fase III recibirán “un mínimo de dos fármacos activos como terapia de base. Esto significa, si recibes un placebo, que aún tienes dos fármacos activos”. Añadió que a fin de cumplir este ideal, Gilead se encuentra en conversaciones con otras compañías farmacológicas para permitir que los participantes en el estudio reciban una combinación de distintos fármacos experimentales.
Referencia: Zolopa AR. The HIV integrase inhibitor GS-9137 demonstrates potent antiretroviral activity in treatment-experienced patients. Fourteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, abstract 143LB, 2007.
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).
