Aunque la eficacia es buena, las potenciales complicaciones aconsejan un seguimiento estrecho de estos pacientes
Los datos procedentes de la cohorte francesa CUPIC, que evalúa el uso de los dos nuevos inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC) a través de un programa de acceso temprano, muestras que los pacientes con enfermedad hepática avanzada pueden responder bien a la terapia triple basada en boceprevir (Victrelis®) o telaprevir (Incivo®). Los resultados fueron presentados durante el 63 Encuentro Anual de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas [AASLD, en sus siglas en inglés], celebrado a mediados de noviembre en Boston (EE UU).
Las personas con hepatitis C cuya enfermedad se encuentra en un estadio avanzado necesitan con urgencia tratamiento para frenar el avance de la hepatopatía. Sin embargo, estas personas no responden bien a la terapia convencional basada en interferón pegilado y ribavirina.
Los estudios pivotales de nuevos fármacos –los ensayos clínicos sobre los que se basa la solicitud de autorización de comercialización a las autoridades sanitarias– por lo general no incluyen a grupos de pacientes difíciles de tratar. Esto es así porque las compañías farmacéuticas desean que los resultados de sus ensayos les sean favorables y porque los pacientes con enfermedad avanzada tienen más probabilidades de desarrollar complicaciones durante el período de tratamiento.
Por lo general, estos pacientes pueden beneficiarse de los nuevos fármacos a través de programas de acceso temprano o programas de acceso expandido que se desarrollan de forma paralela a los ensayos clínicos pivotales de fase III. En Francia, el procedimiento se conoce con el nombre de ATU (siglas de Autorización Temporal de Utilización), un mecanismo propio del país vecino que facilita el acceso a una medicación experimental a personas que lo necesitan con urgencia antes de su aprobación definitiva.
CUPIC (ANRS CO20) es un estudio multicéntrico observacional que evalúa, en el contexto del ATU, el empleo compasivo de los inhibidores de la proteasa del VHC en personas con cirrosis que no respondieron a un tratamiento anterior basado en interferón. Los investigadores presentaron los resultados de un análisis a 16 semanas de aproximadamente 500 participantes de la cohorte CUPIC que recibieron boceprevir o telaprevir más interferón pegilado y ribavirina.
Los ensayos clínicos de fase III que evaluaron boceprevir (SPRINT-2 y RESPOND-2) hallaron que las personas que recibieron terapia triple desarrollaron más anemia y disgeusia (sabores desagradables o extraños en la boca) que las personas a las que se administró la terapia doble. Por otro lado, los ensayos clínicos de fase III que evaluaron telaprevir (ADVANCE, ILLUMINATE y REALICE) mostraron que los participantes que recibieron dicho fármaco tuvieron más probabilidades de experimentar anemia, exantema cutáneo y prurito que las personas que tomaron la terapia doble. No obstante, estos ensayos incluyeron solo un pequeño número de personas con cirrosis hepática (115 en los ensayos de boceprevir y 247 en los de telaprevir).
De las 674 personas con cirrosis inscritas en la cohorte CUPIC en 56 centros hospitalarios en Francia, el presente análisis incluyó a 497 participantes. Un total de 205 pacientes recibieron 800mg de boceprevir tres veces al día más interferón pegilado alfa-2b (PegIntron®) y 800-1.400 mg/día de ribavirina ajustada al peso durante 48 semanas, precedido de un período de inducción de cuatro semanas solo con terapia doble. Por otro lado, a 292 pacientes se les administró 750mg de telaprevir tres veces al día junto con interferón pegilado alfa-2a (Pegasys®) y 1.000-1.200 mg/día de ribavirina ajustada al peso durante 12 semanas y, a continuación, terapia dual durante 36 semanas más.
La mayoría de los participantes eran hombres (68%), con un promedio de edad de 57 años. Casi la mitad tenían el subtipo 1b del VHC, entre un 30 y un 40% el subtipo 1b, que resulta más difícil de tratar, y el resto, otros genotipos.
Cerca de dos terceras partes tenían un nivel basal de viremia elevado, superior a 800.000 UI/mL. Los niveles basales de hemoglobina y los recuentos de plaquetas fueron normales. Todos los participantes tenían cirrosis compensada, la mayoría tenían grado A de la clasificación Child-Pugh (el menos grave) y una puntuación por debajo de 10 en la escala MELD [siglas en inglés de ‘modelo de enfermedad hepática terminal’, una herramienta que permite calcular y clasificar la gravedad de los candidatos a trasplante de hígado en lista de espera].
Solo un 2% de los participantes que recibieron boceprevir experimentaron respuesta virológica rápida (carga viral indetectable del VHC) a la semana 4. Un 38% lo consiguió a la semana 8; un 55% a la semana 12; y un 58% a la semana 16, según el análisis por intención de tratamiento. En el análisis por protocolo, las tasas correspondientes fueron 3, 42, 64 y 77%, respectivamente.
Telaprevir se mostró en general más eficaz. La tasa de respuesta virológica rápida a la semana 4 fue de un 55%, porcentaje que se elevó a un 80% a la semana 8 y a un 79% a la semana 12, volviendo de nuevo a disminuir a un 67% a la semana 16 según el análisis por intención de tratamiento. En el análisis por protocolo, las tasas de respuesta correspondientes fueron más elevadas: 58, 92, 93 y 92%, de forma respectiva.
Entre las personas que tomaron boceprevir, un 33% experimentaron efectos secundarios graves; un 26% interrumpieron el tratamiento de forma precoz y un 7% lo hicieron como consecuencia de los efectos secundarios. Un paciente falleció; seis desarrollaron cirrosis descompensada; y cinco experimentaron efectos secundarios graves (de grado 3/4). Ningún paciente padeció un exantema cutáneo grave o fallo renal.
El examen de los efectos secundarios hematológicos muestra que un 23% desarrollaron anemia de grado 2 (nivel de hemoglobina de 8,0-9,0 g/dL); un 4% desarrollaron anemia de grado 3/4 (nivel de hemoglobina inferior a 8,0 g/dL). En un 46% de los participantes la anemia se manejó con el uso de eritropoyetina; en un 6%, con trasfusiones de sangre; y en un 11%, con una reducción de la dosis de ribavirina. Además, se comunicó trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas) en un 1% de los participantes de grado 3 y en un 3% de los de grado 4, y neutropenia (recuento bajo de neutrófilos, un tipo de glóbulos blancos que luchan contra las infecciones bacterianas) en un 5% de los pacientes de grado 3 y en un 2% de los de grado 4.
En general, telaprevir fue mejor tolerado. Un 45% de los participantes experimentaron efectos secundarios graves; un 23% interrumpieron el tratamiento de forma precoz; y un 15% lo hizo como consecuencia de los efectos secundarios de la medicación. Se produjeron cinco muertes; seis pacientes mostraron descompensación hepática; 19 desarrollaron infecciones graves; 14 (5%) padecieron un exantema cutáneo grave y 5 experimentaron fallo renal.
Por lo que respecta a las complicaciones hematológicas, un 19% de los pacientes que recibieron telaprevir desarrollaron anemia de grado 2 y un 12%, de grado 3/4. La anemia se manejó con el empleo de eritropoyetina en un 54% de los pacientes; con transfusiones de sangre en un 16%; y con reducción de la dosis de ribavirina en un 13%. Se comunicó trombocitopenia de grado 3 en aproximadamente un 10% de los participantes y de grado 4 en un 3%, y neutropenia de grado 3 en solo un 2% y de grado 4 en menos de un 1%.
Un análisis multivariable halló que un recuento basal bajo de plaquetas (<100.000/mm3) y un recuento basal bajo de albúmina sérica (<35 g/L) fueron factores pronóstico significativos de complicaciones graves, entre las que se incluyeron muerte, infección grave o descompensación. Sexo fem
enino, una edad de 65 años o superior y un bajo nivel de hemoglobina a nivel basal fueron factores pronóstico de anemia grave o de necesidad de recibir una transfusión de sangre.
En sus conclusiones, los investigadores afirman que “en esta gran cohorte de pacientes con cirrosis compensada, el perfil de seguridad de telaprevir o boceprevir en la terapia triple fue más pobre que el observado en los ensayos de fase III” –con un aumento de las tasas de efectos secundarios graves y con una manejo más difícil de la anemia–, “pero se asoció con altas tasas de respuesta virológica según el análisis por protocolo”.
En conclusión, debería evaluarse con detenimiento la relación riesgo/beneficio en pacientes cirróticos con experiencia en tratamientos con bajos recuentos de plaquetas o bajos niveles de albúmina sérica. Según los autores de esta investigación, la decisión de tratar a estos pacientes debería tomarse de forma individual, como consecuencia del alto riesgo de desarrollar complicaciones graves, y aquellos pacientes con factores pronósticos de desarrollar tales complicaciones deberían ser tratados con mucha precaución y recibir un seguimiento muy estrecho.
Fuente: Hivandhepatitis.com.
Referencia: Hézode C, et al. Safety and efficacy of telaprevir or boceprevir in combination with peginterferon alfa/ribavirin, in 497 cirrhotic non responders. Week 16 analysis of the French early access program (ANRS CO20-CUPIC) in real-life setting. 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease, Boston, abstract 51, 2012.
