Viena 2010: Rilpivirina se muestra no inferior a efavirenz a 48 semanas en un análisis combinado de dos estudios de fase III

Juanse Hernández
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Tibotec solicita a la FDA la aprobación de su no análogo de nucleósido sobre la base de los resultados de ambos ensayos

Rilpivirina [ó TMC278] es un nuevo medicamento anti-VIH en investigación de la clase de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN), que está siendo desarrollado por Tibotec y Janssen-Cilag, compañías que pertenecen al conglomerado farmacéutico multinacional Johnson & Johnson.

Este nuevo fármaco, que pertenece a la misma clase que efavirenz (Sustiva®; coformulado en Atripla®), etravirina (Intelence®) y nevirapina (Viramune®), ha sido concebido para que puedan tomarlo personas con VIH sin experiencia previa en el uso de antirretrovirales, es decir, como parte de una combinación de inicio del tratamiento. En este contexto, la investigación llevada a cabo ha intentado responder a la pregunta de si rilpivirina es una posible alternativa a efavirenz, el no análogo de nucleósido más ampliamente prescrito en los regímenes de primera línea.

Durante la XVIII Conferencia Internacional del Sida, celebrada la semana pasada en Viena [Austria], se han dado a conocer los resultados de un análisis combinado de los datos a 48 semanas de los dos ensayos clínicos internacionales de fase III –ECHO (TMC278-C209) y THRIVE (TMC278-C215)–, que evaluaron la eficacia, seguridad y tolerabilidad de rilpivirina en personas con VIH que empezaron el tratamiento antirretroviral por primera vez.

El ensayo ECHO es un estudio a doble ciego y con doble placebo, de no inferioridad, que distribuyó de forma aleatoria a 690 personas con VIH para recibir 25mg de rilpivirina una vez al día (n= 346) o bien 600mg de efavirenz una vez al día (n= 344), ambos administrados junto con 300/200mg de tenofovir/emtricitabina (Truvada®) una vez al día. El estudio THRIVE inscribió a 678 personas que fueron distribuidas aleatoriamente para tomar 25mg de rilpivirina una vez al día (n= 340) ó 600mg de efavirenz una vez al día (n= 338), administrados los dos con una pareja de análogos de nucleósido/nucleótido elegida por el investigador (tenofovir/emtricitabina, un 60% de los pacientes; abacavir/lamivudina [Kivexa®], un 30%; y zidovudina/lamivudina [Combivir®], un 10%). Los 1.368 participantes distribuidos aleatoriamente y tratados en los dos ensayos tuvieron a nivel basal una viremia mediana de 100.000 copias/mL y un recuento mediano de CD4 de 256 células/mm3.

El criterio de valoración principal fue la proporción de personas que lograron reducir su carga viral por debajo de 50 copias/mL a la semana 48 mediante un análisis por intención de tratamiento del tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica [ITT TLOVR, en sus siglas en inglés]. Según este criterio, un 84,3% de las personas que tomaron rilpivirina y un 82,3% de las que recibieron efavirenz consiguieron reducir la carga viral hasta niveles indetectables, un resultado que confirma, en términos de eficacia, la no inferioridad de rilpivirina respecto a efavirenz. En un análisis limitado a los participantes con una viremia basal superior a 100.000 copias/mL, rilpivirina también se mostró no inferior a efavirenz (77% frente a 81%, respectivamente).

Sin embargo, se confirmó fracaso virológico en 62 de las 686 personas (9%) que tomaron rilpivirina frente a 33 de las 683 (4,8%) que recibieron efavirenz. La diferencia entre las tasas de fracaso virológico fue más elevada en el estudio ECHO (11% con rilpivirina frente a 4,4% con efavirenz) que en el THRIVE (7,1% frente a 5,3%, respectivamente). Los investigadores están analizando a fondo los datos con el fin de poder determinar las razones que expliquen esta diferencia.

De las 62 personas cuyo régimen con rilpivirina fracasó, en 39 (63%) se registraron mutaciones asociadas a resistencia a los no análogos de nucleósido (siendo E138K la más frecuente), y en 42 (68%), mutaciones vinculadas a resistencia a los análogos de nucleósido (siendo M184I la más habitual). De los 28 pacientes cuyo régimen con efavirenz fracasó, en 15 (54%) se registraron mutaciones asociadas a resistencia a los no análogos de nucleósido (siendo K103N la más frecuente), y en 9 (32%), mutaciones vinculadas a resistencia a los análogos de nucleósido (siendo M184V la más común).

Por lo que respecta a la seguridad, los investigadores consideraron 109 efectos secundarios (15,9%) de grado 2-4 posiblemente asociados al tratamiento en los grupos de rilpivirina en comparación con 212 efectos secundarios (31,1%) en los grupos de efavirenz (p <0,001). Mientras que en los brazos con efavirenz 52 participantes (7,6%) interrumpieron el tratamiento como consecuencia de los efectos secundarios, en los de rilpivirina sólo lo hicieron 23 personas (3,4%) [p= 0,0005]. Las tasas de efectos secundarios graves fueron del 6,6% en el régimen con rilpivirina y del 8,1% en el de efavirenz; la diferencia no fue estadísticamente significativa.

Los efectos secundarios sobre el sistema nervioso central y las reacciones cutáneas (exantema) afectaron de forma significativa a más personas en los grupos de efavirenz que en los de rilpivirina: efectos secundarios psiquiátricos de cualquier tipo, 22,7% frente a 14,9% (p= 0,0002); alteración del sueño/pesadillas, 12,8% frente a 8,2% (p= 0,0061); síntomas neurológicos, 37,8% frente a 17,1% (p <0,001); mareos, 26,2% frente a 8% (p <0,0001); y exantema de cualquier tipo, 13,6% frente a 3,1% (p <0,0001). Asimismo, las elevaciones de grado 3-4 de los niveles de lípidos también afectaron a más participantes de los grupos con efavirenz que a los de los grupos con rilpivirina: colesterol total, 2,5% frente a 0,1% (p <0,001); colesterol de baja densidad [LDL ó colesterol ‘malo’], 4,1% frente a 0,7%; y triglicéridos, 2,2% frente a 0,3% (p <0,001).

En cuanto a la recuperación inmunitaria desde el nivel basal hasta la semana 48, los recuentos de CD4 de las personas que recibieron rilpivirina aumentaron un promedio de 192 células/mm3, y los de los participantes que tomaron efavirenz, 176 células/mm3.

Sobre la base de todos estos resultados, los investigadores concluyen que el no análogo de nucleósido rilpivirina cumplió todos los criterios de no inferioridad respecto a efavirenz en el análisis combinado de los datos a 48 semanas de los estudios ECHO y THRIVE. Aunque la tasa de fracaso virológico fue más elevada en los grupos de rilpivirina, se produjeron más interrupciones de tratamiento entre las personas que recibieron efavirenz como consecuencia de los efectos secundarios.

Los prometedores resultados de rilpivirina tras su uso durante 48 semanas en los ensayos a ECHO y THRIVE han servido al laboratorio que lo desarrolla, Tibotec Pharmaceuticals, para respaldar la solicitud de aprobación del fármaco a la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU [FDA, en sus siglas en inglés], según un comunicado de prensa distribuido por el laboratorio el pasado lunes 26 de junio. Se espera que en los próximos meses la compañía farmacéutica presente también la solicitud de aprobación a las agencias reguladoras de otros países, entre ellas a la Agencia Europea del Medicamento (EMA, en sus siglas en inglés).

Por otra parte, Tibotec y Gilead están desarrollando actualmente una combinación antirretroviral completa en un solo comprimido, que incluye rilpivirina, tenofovir y emtricitabina, que podría suponer una alternativa a Atripla® dentro de los regímenes simplificados de una vez al día para el tratamiento de inicio (véanse La Noticia del Día 04/08/2009 y 23/07/2010).

Fuente: Elaboración propia.
Referencias: Cohen C, Molina JM, Cahn P, et al.  Pooled week 48 efficacy and safety results from ECHO and THRIVE, two double-blind, randomised, phase III trials comparing TMC278 versus efavirenz in treatment-naive, HIV-1-infected patients. XVIII International AIDS Conference, 18-23 July 2010, Vienna, abstract THLBB206.

Comunicado de prensa de Tibotec Pharmaceuticals (26/07/10): Tibotec Pharmaceuticals Submits New Drug Application for Investigational Once-Daily HIV Treatment TMC278 to U.S: Food and Drug Administration.

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