CROI 2015: La toma conjunta de Harvoni® y algunos antirretrovirales produciría interacciones en personas coinfectadas por VIH

- logo CROI 2015 - Un estudio presentado en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), celebrada recientemente en Seattle (EE UU), ha concluido que la toma conjunta de sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni^®) para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) y la de inhibidores de la proteasa (IP) potenciados por ritonavir (Norvir^®) para tratar la infección por VIH podría conllevar incrementos en los niveles de los antirretrovirales. Aunque la mayor parte de dichas interacciones no serían clínicamente significativas, determinadas combinaciones incrementarían notablemente los niveles de tenofovir (Viread^®, también en Truvada^® y Atripla^®), lo cual podría ser preocupante en términos de toxicidad.

La llegada de los nuevos tratamientos contra el VHC ha supuesto un gran paso en términos de eficacia tanto para las personas monoinfectadas como –especialmente- para aquellas coinfectadas por VIH, que presentaban menores tasas de eficacia en anteriores terapias anti-VHC y que con dichos nuevos tratamientos obtienen niveles de curación similares a los de las monoinfectadas.

Dado que las interacciones entre fármacos son un aspecto que difícilmente se estudia –por su complejidad– de forma precisa durante el desarrollo clínico de los fármacos, es importante la realización de estudios específicos encaminados a esclarecer su potencial desarrollo. Este fue el fundamento del presente estudio, en el cual se evaluaron las interacciones existentes entre la administración de sofosbuvir/ledipasvir y la de regímenes antirretrovirales basados en tenofovir/emtricitabina (Truvada^®), ritonavir (Norvir^®) y darunavir (Prezista^®) o atazanavir (Reyataz^®).

Tanto sofosbuvir como ledipasvir se metabolizan a través de dos proteínas transportadoras (la Pgp [glicoproteína P, en sus siglas en inglés] y la proteína BCRP), pero no a través del citocromo P450 (CYP) que es el complejo de proteínas que suele dar más problemas de interacciones (especialmente en el caso de los IP potenciados por ritonavir, ya que este último inhibe al CYP como mecanismo de potenciación). No obstante, en estudios anteriores ya se había determinado que sofosbuvir/ledipasvir incrementarían los niveles de tenofovir por seguir vía metabólicas similares, aunque no se contempló que dicha interacción pudiera alcanzar significación clínica.

Los estudios de interacciones llevados a cabo durante la investigación clínica de sofosbuvir y ledipasvir mostraron que no presentaban interacciones significativas con regímenes antirretrovirales basados en tenofovir/emtricitabina y efavirenz (Sustiva^®, también en Atripla^®), raltegravir (Isentress^®) o rilpivirina (Edurant^®, también en Eviplera^®).

Sin embargo, dado que los IP potenciados por ritonavir producen elevaciones en los niveles de tenofovir y que sofosbuvir/ledipasvir también producirían dicho efecto, la acumulación de ambas interacciones (sin significación clínica por separado) podría conllevar cierto riesgo de toxicidad, hecho que llevó al diseño del presente ensayo.

Como solo se trataba de verificar concentraciones de fármacos y no de un estudio de eficacia, el ensayo se llevó a cabo con la participación de 97 voluntarios sanos (sin VIH ni VHC). El 70% eran hombres y la mediana de la edad era de 33 años. En el estudio se incluyó tanto a personas de etnia negra como a aquellos de etnia blanca o de origen latinoamericano. Por tratarse de un estudio de diseño cruzado, todos los participantes recibieron las dos pautas de tratamiento evaluadas.

En el estudio se evaluó tanto la administración conjunta de la medicación antirretroviral y sofosbuvir/ledipasvir como separando ambas terapias 12 horas.

Los investigadores midieron las concentraciones plasmáticas durante 24 horas de sofosbuvir, su metabolito GS-331007, ledipasvir y los diversos antirretrovirales administrados.

La coadministración de los fármacos fue segura y bien tolerada, siendo la mayor parte de los efectos adversos observados de intensidad leve o moderada. Los efectos secundarios más comunes fueron dolor de cabeza y náuseas. Algunas personas que tomaban atazanavir/ritonavir experimentaron elevaciones de bilirrubina y coloración amarillenta de los ojos. El único efecto adverso grave detectado fue dolor abdominal severo en una persona que estaba tomando atazanavir/ritonavir.

En el estudio se observaron pequeños incrementos de las concentraciones de GS-331007 y ledipasvir al coadministrarse con atazanavir potenciado por ritonavir y tenofovir/emtricitabina. A juicio de los investigadores, las elevaciones de ledipasvir se explicarían por cierto efecto de atazanavir/ritonavir sobre las proteínas Pgp y BCRP. Sin embargo, no hallaron explicación para el efecto sobre los niveles de GS-331007, de eliminación principalmente renal.

La coadministración de sofosbuvir/ledipasvir, tenofovir/emtricitabina y darunavir potenciado por ritonavir resultó en una pequeña reducción de los niveles de sofosbuvir, que no se consideró clínicamente sigificativa.

Al centrarse en los efectos de la coadministración en los niveles de antirretrovirales, las concentraciones mínimas de atazanavir y ritonavir aumentaron, probablemente por el efecto de ledipasvir sobre la Pgp y la BCRP, aunque no sería una interacción clínicamente significativa que precisara de ajustes de dosis.

El hallazgo principal del estudio fue que, al coadministrarse sofosbuvir/ledipasvir, tanto en el caso de tomar atazanavir como en el de tomar darunavir, las concentraciones de tenofovir se incrementaron entre un 30 y un 60%.

El hecho de separar o no 12 horas la toma de los tratamientos frente al VIH y el VHC no modificó las interacciones detectadas, por lo que separar las tomas no conllevaría beneficios en este aspecto.

Sobre la base de estos resultados, es importante tener en cuenta el riesgo potencial de alcanzar concentraciones elevadas de tenofovir durante el tratamiento de la infección por VHC en personas coinfectadas, ya que ello podría incrementar el riesgo o la intensidad de fenómenos de toxicidad ya conocidos del fármaco, como son la disminución de la función renal o la pérdida de masa ósea. Será importante, por ello, una adecuada monitorización de las personas coinfectadas que tomen estos tratamientos antirretrovirales y vayan a recibir sofosbuvir/ledipasvir o, de forma preventiva, cambiar a un tratamiento antirretroviral que no entrañe este tipo de interacciones.

Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt).
Referencia: German P et al. Drug-drug interactions between anti-HCV regimen ledipasvir/sofosbuvir and antiretrovirals. 2015 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Seattle, abstract 82, 2015.