El VIH puede desarrollar mutaciones que le permiten reducir su sensibilidad a lenacapavir (Sunlenca®, Yeytuo®), un antirretroviral de acción prolongada. Sin embargo, este proceso de “escape” tiene un coste importante para el virus. Las mutaciones que confieren resistencia debilitan su capacidad para replicarse, lo que limita su competitividad frente a variantes no mutadas.
Estos hallazgos proceden de un estudio publicado en Science Translational Medicine, que analiza cómo las resistencias a lenacapavir afectan a la capacidad del VIH para multiplicarse. Los resultados aportan información relevante tanto para el tratamiento como para la prevención del VIH y ayudan a definir las precauciones necesarias para evitar la aparición de resistencias.
Cómo actúa lenacapavir en el ciclo del VIH
Lenacapavir actúa sobre la cápside del VIH, una estructura clave en el ciclo de replicación viral. En concreto, interfiere en dos procesos esenciales.
Por un lado, dificulta el ensamblaje de nuevas partículas virales, impidiendo que alcancen el grado de madurez necesario para infectar otras células.
Por otro, bloquea el desensamblaje de la cápside, lo que evita que el material genético del virus llegue al núcleo celular.
Este mecanismo de acción explica su eficacia frente a virus resistentes a otros tratamientos y su reciente aprobación en la Unión Europea, tanto como tratamiento antirretroviral de acción prolongada como para la profilaxis preexposición (PrEP).
Resistencia y “fitness” viral: una relación inversa
El estudio se centró en analizar la relación entre las mutaciones de resistencia a lenacapavir y el llamado fitness viral, es decir, la capacidad del VIH para replicarse y competir con otras variantes. Este fenómeno ya se había observado con otros antirretrovirales.
Un ejemplo clásico es la mutación M184V, asociada a resistencia a lamivudina, que reduce de forma significativa la capacidad replicativa del virus.
Para llevar a cabo el análisis, los investigadores estudiaron muestras del VIH procedentes de los ensayos clínicos CAPELLA y CALIBRATE. Estos estudios incluyeron tanto a personas con amplia experiencia en tratamientos previos como a personas que iniciaban tratamiento por primera vez. Además, se analizaron virus modificados en laboratorio para introducir mutaciones específicas en la cápside.
Mutaciones que protegen, pero debilitan
Los resultados mostraron que algunas mutaciones reducen la sensibilidad del VIH a lenacapavir al alterar la forma en la que el fármaco se une a su diana. Sin embargo, cuanto mayor era el grado de resistencia, mayor era también el impacto negativo sobre la capacidad del virus para replicarse.
Uno de los ejemplos más claros fue la mutación M66I, que redujo la capacidad replicativa del VIH a menos del 20% en comparación con virus sin mutaciones. En términos prácticos, esto significa que un virus resistente a lenacapavir puede volverse mucho menos eficiente para propagarse dentro del organismo.
Este efecto podría explicar por qué algunos participantes de los ensayos clínicos recuperaron la supresión virológica con lenacapavir, incluso después de detectarse mutaciones de resistencia y sin necesidad de modificar el resto del tratamiento. Las variantes resistentes, pero debilitadas, habrían sido desplazadas por virus más eficientes y sensibles al fármaco.
Implicaciones para el tratamiento y la prevención
Estos resultados son tranquilizadores, pero no eliminan los riesgos. En el tratamiento del VIH, la aparición de resistencias suele estar relacionada con regímenes incompletos o con problemas de adherencia.
En el contexto de la PrEP, el principal riesgo sería el uso de lenacapavir en monoterapia durante una infección aguda no diagnosticada, lo que podría favorecer la selección de mutantes resistentes.
Por ello, el estudio refuerza varios mensajes clave para la práctica clínica.
En primer lugar, la importancia de utilizar lenacapavir siempre en combinación con otros fármacos activos cuando se emplea como tratamiento.
En segundo lugar, la necesidad de mejorar el acceso a pruebas de resistencia y a sistemas de vigilancia que permitan detectar de forma precoz la aparición de mutaciones relevantes.
Por último, subraya la conveniencia de seguir desarrollando nuevos inhibidores de la cápside que mantengan su actividad frente a variantes ya resistentes.
Un “escape” con un alto coste para el virus
En conjunto, el estudio muestra que la resistencia a lenacapavir no es gratuita para el VIH. El virus puede adaptarse, pero lo hace a costa de perder una parte importante de su capacidad para replicarse.
Fuente: POZ/ Elaboración propia (gTt).
Referencia: Pennetzdorfer N, Naik V, Demirdjian S, et al. Lenacapavir treatment-emergent HIV-1 capsid resistance mutations are frequently associated with replication defects. Sci Transl Med. 2026;18(831):eaea0947. doi:10.1126/scitranslmed.aea0947
Suscríbete a nuestros boletines
Utiliza este formulario para suscribirte a nuestros boletines. Si tienes cualquier problema ponte en contacto con nosotros.
Al continuar, confirmas que has leído el aviso legal y aceptas la política de privacidad.
