La estrategia aún está en fases iniciales de investigación y no está claro que aporte beneficios a las combinaciones de antirretrovirales de administración bimestral
Dos presentaciones llevadas a cabo en el marco de la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2024), celebrada recientemente en Denver (EE UU), han explorado el potencial de combinar anticuerpos ampliamente neutralizantes con antirretrovirales de administración no diaria como los basados en lenacapavir (Sunlenca®) o cabotegravir (Vocabria®). Se trata todavía de estudios en fases muy iniciales y no queda claro que vayan a importar beneficios clínicos significativos a las combinaciones ya disponibles actualmente.
Los anticuerpos monoclonales utilizados en el campo del VIH son proteínas elaboradas mediante técnicas biotecnológicas que son copias de anticuerpos naturales extraídos del plasma sanguíneo de personas con el VIH con buena respuesta inmunitaria al mismo. Los anticuerpos seleccionados son los conocidos como ampliamente neutralizantes, que se unen a partes del virus que no varían significativamente a pesar de la alta mutagenicidad del VIH. Dichos anticuerpos siguen siendo estudiados tanto en el campo de la prevención como en el del tratamiento de la infección por el VIH (véase La Noticia del Día 06/03/2024).
La primera de las presentaciones evaluó el uso combinado de lenacapavir y dos anticuerpos monoclonales (teropavimab y zinlirvimab). Teropavimab se une a la zona de la proteína gp120 que se fija al receptor CD4 de las células huésped, mientras que zinlirvimab se une a la zona V3 de la cubierta del VIH. Ambos anticuerpos fueron modificados para extender su semivida plasmática y permitir su administración más espaciada en el tiempo.
Más de la mitad de las cepas de VIH de subtipo B -el más frecuente de Europa Occidental y Norteamérica- son altamente susceptibles a ambos anticuerpos y hasta un 90% son altamente susceptibles a uno de los 2.
El estudio, de fase Ib, contó con participantes con el VIH en tratamiento antirretroviral y carga viral indetectable. Tras verificar la sensibilidad del VIH de los participantes a los dos anticuerpos, de las 124 personas inicialmente incluidas quedaron 20 disponibles para el análisis. La mayoría eran hombres de etnia blanca y la mediana de su edad era de 44 años.
Las personas incluidas dejaron el tratamiento antirretroviral y tomaron una dosis de carga oral de lenacapavir, dos inyecciones subcutáneas del mismo fármaco y una infusión intravenosa de teropavimab (a dosis de 30mg/Kg). Además, fueron distribuidos aleatoriamente a recibir infusiones venosas de zinlirvimab a dosis de 10 mg/Kg o 30 mg/Kg.
Los niveles de los tres fármacos se mantuvieron a niveles terapéuticos en todos los participantes y todos ellos mantuvieron la supresión virológica durante todo el estudio. El tratamiento fue seguro y bien tolerado.
Estos resultados llevaron a los investigadores a contar con una segunda cohorte de 11 personas cuyo VIH era solo altamente sensible a uno de los dos anticuerpos. La cohorte era más diversa que la anterior, ya que más de un tercio de los participantes eran de etnia negra y una cuarta parte eran de etnia latinoamericana. Un 25% de la cohorte eran mujeres. La mediana de la edad era de 49 años y en promedio los participantes llevaban 16 años viviendo con el VIH.
Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente a los dos regímenes del estudio anterior y a las 26 semanas volvieron a su tratamiento antirretroviral inicial. El 80% de ellos tenían supresión virológica. De forma interesante, todos quienes recibieron la dosis alta de zinlirvimab tenían supresión virológica.
De nuevo el tratamiento fue bien tolerado y no se dieron interrupciones del tratamiento por eventos adversos. Los efectos secundarios más frecuentes fueron reacciones en el punto de inyección con lenacapavir. Los buenos resultados han llevado a la puesta en marcha de un estudio de fase II con la combinación de lenacapavir y los dos anticuerpos.
El segundo estudio evaluó la combinación de cabotegravir en administración inyectable con el anticuerpo VRC07-523LS, que se une al punto de anclaje del VIH al receptor CD4 y fue modificado para aumentar su semivida plasmática.
Un total de 142 personas con el VIH en supresión virológica con antirretrovirales fueron incluidas en el estudio, de las que finalmente 75 entraron en el análisis por ser suficientemente sensibles al anticuerpo. La mediana de su edad era de 54 años, el 75% eran hombres, un tercio de etnia negra, un 11% de etnia latinoamericana y el resto de etnia blanca.
La primera fase del estudio comenzó con cuatro semanas de cabotegravir por vía oral más dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido (ITIN/ITINt). Quienes mantuvieron carga viral indetectable tras dicho periodo pasaron a recibir inyecciones mensuales de cabotegravir e inyecciones bimestrales de VRC07-523LS. Tras 48 semanas volvieron a su tratamiento oral anterior al inicio del estudio.
Más del 90% de los participantes que finalizaron la segunda fase mantuvieron la supresión virológica. Quienes experimentaron fracaso virológico habían recibido vacunas frente a la mpox (también conocida como viruela símica), frente a la COVID-19 o -concretamente en un caso- presentaban una mutación de resistencia a cabotegravir.
El tratamiento fue, en general, seguro y bien tolerado, aunque se detectaron efectos adversos de grado 3 (graves) en 12 participantes y en un caso se produjo una interrupción del tratamiento por efectos adversos.
Los investigadores apuntan a que, aunque los resultados de esta segunda combinación fueron, en general, buenos, es importante entender mejor las causas de fracaso virológico detectadas para optimizar el tratamiento.
Mirados ambos estudios en conjunto, se hace difícil establecer si dichas combinaciones van a aportar mejoras significativas a los tratamientos con antirretrovirales de administración no diaria actualmente disponibles o en fases más avanzadas de investigación que las evaluadas en los presentes estudios. En todo caso, cualquier terapia que incluya nuevas familias de fármacos es bienvenida y de utilidad para casos de personas con VIH y mutaciones de resistencia acumuladas.
Fuente: Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencias: Eron J et al. Lenacapavir plus bnAbs for people with HIV and sensitivity to either teropavimab or zinlirvimab. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 120, 2024.
Taiwo B et al. Safety and efficacy of VRC07-523LS plus long-acting cabotegravir in the phase II ACTG A5357 trial. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 119, 2024.
