El desarrollo de nuevos antirretrovirales está cada vez más orientado hacia fármacos de acción prolongada. Esa es una de las principales conclusiones de una ponencia realizada por el doctor José Ramón Arribas, jefe de la Unidad de Medicina Interna del Hospital Universitario La Paz de Madrid (España), durante el Congreso Internacional sobre Terapia Farmacológica del VIH (HIV Glasgow 2024), celebrado recientemente en Glasgow (Escocia, Reino Unido).
Desde los comienzos de su desarrollo, la terapia antirretroviral se ha centrado en lograr mayor eficacia antiviral, lograr una mayor barrera a la resistencia farmacológica y mejorar la tolerabilidad y seguridad de los medicamentos. El futuro del desarrollo, sin embargo, se centrará en prolongar la actividad de los medicamentos y aumentar los intervalos entre dosis (véase La Noticia del Día 08/04/2024), detalló el doctor Arribas. Este enfoque busca aliviar la carga psicológica del mantenimiento de la adherencia, que acaba repercutiendo en la calidad de vida de las personas con el VIH.
El ponente destacó un estudio realizado en EE UU en 2018, en el que se preguntó a personas con el VIH sobre sus preferencias respecto a los intervalos de dosificación. Dos tercios (66%) mostraron mucho interés en un régimen oral semanal, el 39% estaba interesado en un régimen inyectable bimensual y solo el 18% expresó un fuerte interés en un implante antirretroviral semestral. Otra encuesta estadounidense, realizada en 2023, mostró una alta preferencia por tratamientos orales de acción prolongada, con una frecuencia de dosificación menor a una vez al mes y la posibilidad de tomar el medicamento en casa.
A medida que las compañías farmacéuticas se centran en el desarrollo de productos de acción prolongada, la línea de desarrollo está dominada por los inhibidores de integrasa, los inhibidores de la cápside, los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN) y los inhibidores de la translocación de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITTIN). Sin embargo, los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido (ITIN/ITINt) han salido de los proyectos de nuevos desarrollos, ya que ninguno es adecuado para formulaciones de acción prolongada. Esto implica una falta de cobertura frente, por ejemplo, la infección por el virus de la hepatitis B (VHB), algo que ha dado problemas en algún ensayo clínico.
Los resultados de la combinación oral semanal formada por islatravir (2 mg) y lenacapavir (300 mg) han evidenciado seguridad y eficacia para mantener la supresión virológica en personas que cambiaron de bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida (Biktarvy®) a dicha terapia semanal.
Una segunda combinación semanal en desarrollo combina islatravir con un nuevo ITINN, ulonivirina (MK-8507), activo frente a virus resistentes a otros ITINN ya comercializados.
También se están desarrollando otros tres agentes para administración semanal: GS-4182, un profármaco mejor absorbido del inhibidor de cápside oral lenacapavir; bavtavirina (GS-1720), un inhibidor de integrasa oral activo frente a virus resistentes a otros inhibidores de integrasa y GS-5894, un ITINN de administración oral. GS-4182 y GS-1720 están siendo probados en un estudio de fase 2 -llamado WONDERS- en personas en estado de supresión virológica con bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida.
Para dosificaciones bimestrales, está en desarrollo VH499, un inhibidor de la cápside combinado con un inhibidor de integrasa de acción prolongada que puede autoadministrarse, algo que puede ser importante en términos de eficiencia sanitaria, ya que los recursos de algunas clínicas ya están al límite debido a la planificación de las inyecciones bimestrales de cabotegravir y rilpivirina (Vocabria® y Rekambys®, respectivamente).
Para intervalos de dosis más largos, se está desarrollando GS-1614, un profármaco de islatravir para dosis trimestrales, y GS-6212, un inhibidor de integrasa adecuado para inyección subcutánea trimestral. Ambos están siendo evaluados en un estudio de seguridad de fase Ib. En el mismo sentido, se está desarrollando una formulación de cabotegravir que solo precise de una administración intramuscular tres veces al año.
El desarrollo de dosificaciones semestrales está dominado por inhibidores de integrasa y anticuerpos ampliamente neutralizantes. Aunque hay varios en desarrollo (VH-184, VH-310 GS-1219 y GS-3242), solo VH-184 ha llegado, por el momento, a estudios en humanos.
Durante el congreso se mostraron datos de un estudio de fase Ib sobre tratamiento semestral con lenacapavir y dos anticuerpos ampliamente neutralizantes: teropavimab (GS-5423) y zinlirvimab (GS-2872). La combinación mantuvo la supresión virológica en las dosis más altas de zinlirvimab.
Otros anticuerpos ampliamente neutralizantes para dosificación semestral son N6LS (VH-109), probado en el estudio de fase 2 BANNER, y VH-079, cuyos estudios en humanos aún están pendientes.
La ponencia finalizó destacando un reciente artículo publicado en Clinical Infectious Diseases, en el que se enumeraron ocho criterios que las nuevas combinaciones deben cumplir para competir globalmente: alta eficacia, alta barrera genética, seguridad en coinfectados por el VHB, perfil favorable respecto a interacciones farmacológicas, eficacia frente al VIH-2, seguridad durante el embarazo, disponibilidad en formulaciones de acción prolongada y precios asequibles.
Estudios de superioridad, como LATITUDE (véase La Noticia del Día 10/05/2024), que evaluó cabotegravir y rilpivirina inyectables frente al tratamiento estándar en personas con problemas de adherencia, serán necesarios para establecer si las terapias de acción prolongada ofrecen beneficios que justifiquen su costo, manifestó el Dr. Arribas. “Necesitamos evidencia de que aportamos suficiente valor para compensar la prima que tendremos que pagar por estas nuevas combinaciones”, concluyó. “Debemos centrarnos en la innovación centrada en la persona con el VIH, los beneficios para la salud pública y el impacto en los sistemas de salud”.
Fuente: HIV Glasgow 2024 / Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencia: Arribas J. New treatments and future combinations. HIV Glasgow 2024.
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