Las compañías farmacéuticas MSD y Gilead Sciences han reiniciado los ensayos clínicos de fase II de la combinación de administración semanal formada por lenacapavir (Sunlenca®) y el fármaco en investigación islatravir. Dicho reinicio tiene lugar en la línea de lo ya anunciado a finales del año pasado (véase La Noticia del Día 28/09/2022), cuando una vez realizadas las investigaciones pertinentes tras los descensos en los niveles de CD4 registrados en algunos estudios con islatravir, se consideró que podrían proseguirse los estudios a dosis más bajas de las inicialmente ensayadas.
Islatravir (véase La Noticia del Día 22/03/2018) es un inhibidor de la translocación de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (ITTIN), una nueva familia de antirretrovirales de la cual –si finalmente llega al mercado– será el primero en su clase. Su particular mecanismo de acción le permite actuar sobre dos fases de la actividad de la transcriptasa inversa: la translocación del primer (que conlleva una finalización inmediata de la cadena de transcripción) y la finalización retardada de la cadena de transcripción. Este doble mecanismo de acción podría conferirle una mayor potencia, una barrera genética más alta y –por su alta eficacia y lenta eliminación– la posibilidad de poder utilizarse en combinaciones de administración de acción prolongada.
Lenacapavir, por su parte, fue aprobado en la Unión Europea para el tratamiento del VIH multirresistente (véase La Noticia del Día 07/09/2022). Se trata del primer antirretroviral de la familia de los inhibidores de la cápside y es un fármaco de liberación prolongada (disponible en forma de inyectable de administración semestral o en comprimidos de toma oral) que presenta actividad en distintas etapas del ciclo de replicación viral (véase La Noticia del Día 25/02/2021). Así, lenacapavir actúa sobre la cápside viral, inhibiendo los procesos de ensamblaje –es decir, evitando que las nuevas partículas virales que se hayan podido elaborar alcancen el grado de madurez necesario para poder infectar a otras células– y desensamblaje –es decir, evitando también el transporte del material genético del VIH al núcleo celular–. Todo ello lo convierte en un buen candidato a ser combinado con otros antirretrovirales de acción prolongada para el desarrollo de terapias antirretrovirales completas de administración no diaria -como la ensayada en el presente estudio- e incluso como fármaco para la profilaxis preexposición frente al VIH (PrEP).
Fuentes de MSD indican que las dosis de islatravir inicialmente ensayadas eran demasiado elevadas y, de hecho, los mayores descensos en los niveles de CD4 se observaron en aquellas personas que tomaban las dosis más elevadas tanto en el tratamiento semanal (20mg/semana) como en el tratamiento mensual como PrEP (60mg/mes).
La dosis diaria de 0,75mg; ensayada en combinación con doravirina (Pifeltro®); conllevó menores descensos de CD4. De hecho, entre las 48 y las 72 semanas de tratamiento a esa dosis, los niveles de CD4 se mantuvieron estables. Además, en estas personas no se observó un mayor riesgo de padecer infecciones, lo cual sería un indicador de las consecuencias clínicamente negativas de presentar unos niveles de CD4 anómalos.
Los investigadores también hallaron que la dosis de 0,25mg diarios de islatravir se asociaría a unos cambios en los niveles de CD4 similares a los observados con la combinación ya comercializada doravirina/tenofovir disoproxilo fumarato/emtricitabina (Delstrigo®).
Sobre esta base, en el reinicio de la investigación con islatravir se ha optado por la dosis de 0,25mg diarios al ser ensayado junto a doravirina y por la de 2mg semanales en los estudios junto a lenacapavir. Dado que investigadores independientes están ya investigando el uso de implantes con islatravir como PrEP de liberación prolongada, los estudios con islatravir como PrEP promovidos por MSD no van a reiniciarse.
El ensayo clínico de fase II con islatravir y lenacapavir se encuentra actualmente incluyendo participantes que llevan un mínimo de 6 meses en tratamiento con bictegravir/tenofovir alafenamida/emtricitabina (Biktarvy®) y con carga viral indetectable. Estas personas serán distribuidas aleatoriamente a continuar con Biktarvy® o pasar al tratamiento con islatravir/lenacapavir de administración semanal. A las 48 semanas se ofrecerá la posibilidad de pasar a lenacapavir/islatravir a todos los participantes.
Fuente:POZ / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencia:Comunicado de prensa de MSD 26/04/2023.
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