La FDA concede la revisión acelerada al IP para hepatitis C de Schering-Plough

Xavier Franquet
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Estaría indicado para el tratamiento del genotipo 1 que no responde a la terapia estándar

Según difundió ayer la farmacéutica Schering-Plough a través de un comunicado de prensa la Agencia de la Alimentación y los Medicamentos de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés) ha otorgado la revisión acelerada al nuevo inhibidor de la proteasa para el tratamiento de la hepatitis C que esta compañía está investigando. Ello quiere decir que de completar con éxito su desarrollo, este nuevo IP para la hepatitis C estaría disponible antes de lo que sería habitual, al menos en EE UU. Se da la circunstancia de que el pasado mes de diciembre la FDA otorgó esa misma categoría a otro IP para el VHC en desarrollo, el VX-950 de Vertex Pharmaceuticals (véase La Noticia del Día 09/12/05).

El fármaco, cuyo nombre provisional es SCH 503034, está ahora en Fase II de desarrollo. La FDA basa la concesión de revisión acelerada (fast track en inglés) en dos argumentos: 1) por tratarse de un fármaco cuya indicación principal es el tratamiento del VHC (virus de la hepatitis C) genotipo 1 que no ha respondido a la terapia estándar (interferón pegilado + ribavirina) y por lo tanto responder a una necesidad terapéutica para la que no hay tratamiento disponible; 2) por tener como diana la inhibición de la proteasa del VHC y así tratarse de un nueva clase de fármaco anti-VHC.

De este IP experimental de administración oral (en pastillas) se presentaron datos en la pasada edición de la conferencia de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD) que se celebró a mediados de noviembre de 2005 en San Francisco (EE UU). El primer estudio que ofreció datos en humanos investigó la eficacia y seguridad de distintas dosis del SCH 503034 durante 14 días de monoterapia. Fue un estudio doble ciego con placebo como control en el que participaron 61 personas que no habían tenido respuesta con interferón con o sin ribavirina (definida como una reducción <2 log a la semana 12 o más tarde).

La mayoría fueron hombres, la edad media fue de 40-53 años, la carga viral media de VHC fue de 6,25log UI/mL y la media de los niveles de ALT fue de 82-112. Todos los participantes tenían enfermedad hepática compensada y ninguno de ellos estaba coinfectado con VIH. Las dosis que se probaron fueron 100mg BID (dos veces al día) (12 personas), 200mg BID (12 personas), 400mg BID (11 personas) y 400mg TID (tres veces al día) (10 personas). Se usaron pastillas de 100mg para este estudio.

Al segundo día de tratamiento la media de descenso máximo de carga viral de VHC se alcanzó con la dosis más alta (1,8log), aunque el día 14 la media en este grupo fue de 1,6log. El descenso medio para las dosis de 200mg BID y 400mg BID fue de 0,80log al día 14. Lo que sugiere que su actividad está relacionada con la dosis.

En cualquier caso estas reducciones son claramente inferiores a las exhibidas por el VX-950 de Vertex, con el que se registraron descensos de 4,4log al cabo de 14 días en monoterapia. Una opción para el uso de SCH 503034 en monoterapia, que apunta el activista Jules Levin en natap.org, sería explorar su uso potenciado con ritonavir, con lo que se podrían conseguir mayores concentraciones y quizás así mayor eficacia.

La reducción media de ALT en el grupo de mayor dosis fue de -55, y fue inferior en los otros grupos. Un total de 42 de 43 participantes no mostraron emergencia de virus resistente. Sólo se identificó una variante mutada (V170A) que confiere resistencia in vitro, pero que luego no fue detectada durante el seguimiento. Según los investigadores, en general el fármaco fue bien tolerado. El efecto secundario más común fue el dolor de cabeza (12% frente al 29% del grupo con placebo). No se informó de incrementos de bilirrubina, creatinina, ni tiempo de protrombina. Tampoco se informó de aumento de efectos secundarios ligados a la dosis.

En el mismo encuentro científico, se presentaron datos de otro ensayo en el que se comparó una terapia combinada compuesta por SCH 503034 + interferón pegilado (Peg-Intron®), frente a SCH 503034 solo e interferón pegilado solo, en personas sin respuesta a interferón pegilado con o sin ribavirina y también con genotipo 1. Los participantes de este estudio multicéntrico abierto fueron repartidos en secuencia aleatoria para tomar: 1) SCH 503034 en pastillas a razón de 200mg o 400mg TID (tres veces al día) durante 7 días; 2) Peg-Intron® 1,5ug/kg QW (una vez por semana) durante 14 días; y 3) opciones 1 + 2 durante 14 días en un diseño cruzado y con periodos de lavado de 3 semanas entre tratamientos.

La carga viral basal media de VHC fue de 6,3log y la media de ALT de 80-82. En el grupo de terapia combinada la reducción de carga viral de VHC fue de 2,2 log al cabo de 14 días. Un total de 4 de 10 pacientes en el grupo de terapia combinada con la dosis de 400mg TID consiguió carga viral indetectable durante el estudio (<29 IU/mL) frente a ninguno de los 22 que sólo recibieron Peg-Intron®. Las medias de las reducciones máximas alcanzadas en el grupo de la terapia combinada fueron de 2,4log (rango 1-4,5) y de 2,9log (rango 2,3-4,1) para las dosis de 200mg y 400mg, respectivamente. La monoterapia con SCH 503034 consiguió en 7 días reducciones de 0,4-1,77log con 200mg y de 0,5-2,5log con 400mg. El perfil de efectos adversos de la terapia combinada fue similar al de Peg-Intron® solo, excepto un ligero aumento del dolor de cabeza.

En terapia combinada, más que en monoterapia, el SCH 503034 sí muestra potencial para que prosiga su desarrollo, pudiendo ser ésta una combinación alternativa a la terapia estándar de interferón pegilado + ribavirina. Aunque no hay que minusvalorar su dosificación: adherirse a un régimen de tres tomas diarias puede resultar complicado. Ahora se está probando esta combinación en estudios de Fase II de 24 y 48 semanas de duración. Sería muy conveniente que en estos estudios Schering-Plough incluyera a personas con coinfección con VIH. La mayor parte de personas con VIH y VHC genotipo 1 no tienen éxito con la terapia estándar. En estas personas la enfermedad hepática avanza con más rapidez que en las personas con sólo hepatitis C. Por ello es preciso que puedan acceder a este tipo de tratamientos experimentales cuanto antes.

Fuente: Lista de distribución de la FDA / Jules Levin para natap.org
Referencia: S. Zeuzem et al. SCH 503034 HCV Protease Inhibitor Monotherapy in HCV Genotype 1 IFN Nonresponders. AASLD November 11-15, 2005 San Francisco. // S. Zeuzem et al. Combination therapy with SCH-503034 HCV Protease Inhibitor & PegIntron in Non-Responders: phase Ib study results. AASLD November 11-15, 2005 San Francisco.

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