ICAAC: El fabricante de nevirapina examina las tasas de toxicidad hepática en estudio clave

Chris Gadd

ICAAC: El fabricante de nevirapina examina las tasas de toxicidad hepática en un estudio clave y descubre que una dosis diaria es igual de segura con recuentos de CD4 más bajos

Las altas tasas de efectos secundarios relacionados con el hígado que se han observado en un gran estudio de nevirapina (Viramune) pueden haberse debido a resultados inusuales de un centro de estudio, según un análisis de las conclusiones del estudio realizado por el fabricante del fármaco, Boehringer Ingelheim. Estas conclusiones fueron presentadas el mes pasado en la 45ª Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia celebrada en Washington DC (EE UU).
 
El estudio también descubrió que la exclusión de pacientes que iniciaban tratamiento con recuentos de células CD4 altos eliminaron las diferencias en las tasas de efectos secundarios entre nevirapina y su principal competidor, efavirenz (Sustiva). Efavirenz está fabricado por Bristol-Myers Squibb.
 
El estudio 2NN fue un gran ensayo internacional en el que se comparó los dos inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN), nevirapina y efavirenz, en pacientes que no habían recibido terapia anti-VIH con anterioridad. El estudio contó con cuatro brazos: los pacientes fueron asignados de forma aleatoria para recibir nevirapina una vez al día, nevirapina dos veces al día, efavirenz o una combinación de efavirenz y nevirapina. Todos los pacientes tomaron una combinación base de 3TC (lamivudina, Epivir) y d4T (estavudina, Zerit).
 
A pesar de que el estudio no encontró diferencias significativas entre los efectos de los dos fármacos anti-VIH, demostró que nevirapina era más propensa a provocar problemas hepáticos que efavirenz.
 
El estudio también demostró que los pacientes que tomaban nevirapina una vez al día tenían tasas más altas de toxicidad hepática que aquellos que la tomaban dos veces al día. La dosificación de nevirapina una vez al día es experimental: actualmente, nevirapina sólo está autorizada en dos tomas diarias.
 
Como otros estudios no revelaron el mismo patrón de efectos secundarios hepáticos, Boehringer Ingelheim se mostró muy interesado en averiguar el origen de los resultados del estudio 2NN. Dado que un análisis previo de los resultados del estudio había revelado que uno de los 65 centros de estudio tenía tasas mayores de abandono debido a efectos secundarios, un grupo de investigadores de la compañía analizó las tasas de efectos secundarios relacionados con el hígado en este centro en Bangkok.
 
Descubrieron que las mayores tasas de efectos secundarios sintomáticos relacionados con el hígado que se observaron en el estudio podían deberse a los resultados del centro de Bangkok, que aportó el 17% de los pacientes del estudio. En ese centro, el 16% de los pacientes que tomaban nevirapina una vez al día tuvo efectos secundarios sintomáticos relacionados con el hígado, en comparación con el 2% de los que tomaban nevirapina dos veces al día y el 1% de los que tomaban efavirenz.
 
En los otros 64 centros, sólo el 6% de los pacientes que tomaban nevirapina una vez al día tenía síntomas de efectos secundarios relacionados con el hígado. La misma proporción de pacientes que tomaban nevirapina dos veces al día tuvo efectos secundarios relacionados con el hígado, frente al 3% de los que tomaban efavirenz.
 
Debido al riesgo de aparición de problemas hepáticos en pacientes que iniciaban el uso de nevirapina con recuentos altos de células CD4, las recomendaciones actuales desaconsejan su uso en hombres con recuentos de células CD4 superiores a 400 células/mm3. Para investigar si la aplicación de estas recomendaciones afectaba a los resultados del estudio 2NN, los investigadores reanalizaron los datos tras excluir los pacientes con los mayores recuentos de CD4.
 
Respecto al centro de Bangkok, todos los casos sintomáticos de efectos secundarios de carácter hepático fueron observados en pacientes que tomaban nevirapina una vez al día, mostrando síntomas un 18% de los pacientes. Ningún paciente de los brazos de nevirapina dos veces al día o efavirenz mostró síntomas de efectos secundarios relacionados con el hígado.
 
Por contra, las tasas de efectos secundarios sintomáticos de carácter hepático fueron similares entre los tres brazos en los 64 centros aparte del de Bangkok: el 4% de los 119 pacientes que tomaba nevirapina una vez al día tenía efectos secundarios de carácter hepático frente al 3% de los que la tomaban dos veces al día y un 4% de los que tomaban efavirenz.
 
Estos resultados sugieren que la implementación de nuevas directrices para el inicio de la terapia con nevirapina puede suponer un riesgo similar de efectos secundarios relacionados con el hígado que el principal competidor de nevirapina. “En los pacientes que no eran del centro de Bangkok, el aplicar el nuevo criterio para nevirapina de recuento de células CD4 al inicio de la terapia está relacionado con una menor tasa de eventos adversos hepáticos similar a la de efavirenz”, concluye el grupo de investigadores.
 
Los investigadores también analizaron las tasas de efectos secundarios no sintomáticos relacionados con el hígado, determinadas por los niveles de enzimas hepáticas en las muestras sanguíneas. A pesar de que las diferencias entre los grupos fueron menos acusadas que en el análisis de los efectos secundarios sintomáticos, los resultados siguieron un patrón similar.
 
La omisión de los resultados del centro de Bangkok también redujo las diferencias observadas entre los brazos de nevirapina una vez al día y efavirenz en términos de la actividad anti-VIH de los fármacos.
 
A pesar de la fuerte contribución de los resultados del centro de Bangkok a las conclusiones generales del estudio 2NN, el grupo de investigadores no ofreció una explicación de sus observaciones. “Las altas tasas tanto de eventos adversos sintomáticos como no sintomáticos relacionados con el hígado observadas en la población estudiada en el centro de Bangkok requieren un mayor estudio”, afirma.
 
Cualquier futuro análisis debería explicar si las diferencias en la toxicidad hepática registrada entre los pacientes de Bangkok y los de no-Bangkok tiene una base biológica, o si se trata de un efecto estadístico producto del modo en el que se administró el estudio 2NN.
 
En particular, sería útil saber por qué el centro de Bangkok contribuyó con el 22% de todos los pacientes del brazo de nevirapina una vez al día. Además, existen cuestiones respecto a por qué el 30% de los 162 pacientes que recibieron un único ITINN en Bangkok recibió nevirapina una vez al día, frente al 22% de los participantes en el estudio general (como tratados). El efecto que estas cifras de inscripción tuvieron sobre el resultado general requiere una mayor investigación.
 
También sería útil descubrir si existe alguna diferencia temporal en la tasa de diagnósticos de eventos hepáticos durante los primeros cinco meses de inscripción en el centro de Bangkok: durante el periodo inicial del estudio, 2NN era una comparación de tres brazos de ITINN una vez al día con tratamiento doble de ITINN. El cuarto brazo, de nevirapina dos veces al día, fue añadido tras esta fase del estudio, cuando los resultados preliminares fueron ajustados para comparar nevirapina dos veces al día con efavirenz una vez al día.
 
Referencia:  Storfer S et al. Analysis of hepatic events within the 2NN study: controlling for geographic region and CD4+ cell count at initiation of nevirapine therapy. 45th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Washington, abstract LB-13, 2005.
 
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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