El VIH puede desarrollar mutaciones que le permiten escapar al efecto de lenacapavir (Sunlenca®, Yeytuo®), un antirretroviral de acción prolongada. Sin embargo, ese “escape” tiene un precio: el virus pierde la capacidad de replicarse al mismo ritmo que antes de mutar. Así lo muestra un estudio publicado en Science Translational Medicine, cuyos resultados ayudan a entender mejor cómo usar este fármaco tanto en el tratamiento como en la prevención del VIH y qué precauciones son necesarias para evitar la aparición de resistencias.
Lenacapavir presenta actividad en distintas etapas del ciclo de replicación viral. Así, lenacapavir actúa sobre la cápside viral, inhibiendo los procesos de ensamblaje –es decir, evitando que las nuevas partículas virales que se hayan podido elaborar alcancen el grado de madurez necesario para poder infectar a otras células– y desensamblaje –es decir, evitando también el transporte del material genético del VIH al núcleo celular. Esto le llevó a su aprobación en la Unión Europea como antirretroviral de acción prolongada (véase La Noticia del Día 07/09/2022) y como profilaxis preexposición frente al VIH (PrEP) (véase La Noticia del Día 01/09/2025).
Su novedoso mecanismo de acción explica por qué mantiene actividad frente a virus que ya son resistentes a otros tratamientos y por qué ha despertado tanto interés en los últimos años. El desarrollo de resistencias a lenacapavir y cómo estas condicionan la capacidad de replicación del VIH -un concepto conocido como fitness viral- fundamentaron el desarrollo del presente estudio, ya que con otros antirretrovirales se había observado en el pasado que las mutaciones de resistencia podrían reducir dicho fitness. Dicho extremo se observa, por ejemplo, con la mutación de resistencia a lamivudina (especialidad farmacéutica genérica [EFG]) conocida como M184V.
Mutaciones que protegen, pero debilitan
El nuevo estudio analizó muestras del VIH procedentes de ensayos clínicos clave en los que se evaluó lenacapavir tanto en personas con experiencia previa en múltiples tratamientos como en aquellas que iniciaban el tratamiento antirretroviral por primera vez. En concreto, se estudiaron virus obtenidos de participantes en los ensayos clínicos CAPELLA y CALIBRATE, además de virus modificados en laboratorio para introducir mutaciones específicas en la cápside.
Los investigadores observaron que ciertas mutaciones en la proteína de la cápside reducían la sensibilidad del VIH al lenacapavir. A nivel estructural, estos cambios alteraban la forma en la que el fármaco se une a su diana, disminuyendo su potencia. Sin embargo, cuanto mayor era la resistencia conferida por la mutación, mayor era también el impacto negativo sobre el fitness del virus, es decir, su capacidad para replicarse y competir con virus no mutados.
Uno de los ejemplos más claros fue la mutación conocida como M66I, que redujo la capacidad replicativa del VIH a menos del 20% en comparación con el VIH sin mutaciones. En términos prácticos, esto significa que, aunque el virus se vuelva menos sensible al fármaco, también se vuelve mucho menos eficiente para propagarse dentro del organismo.
Este fenómeno podría explicar por qué algunos participantes de los ensayos recuperaron la supresión virológica con lenacapavir incluso después de detectarse mutaciones de resistencia, sin necesidad de modificar el resto de su tratamiento. El virus “resistente”, pero debilitado, habría sido desplazado por variantes más fuertes pero sensibles al fármaco.
Implicaciones para tratamiento y prevención
Los resultados son tranquilizadores, pero no eliminan los riesgos. En el contexto del tratamiento, la aparición de resistencias suele estar relacionada con regímenes incompletos —cuando no se dispone de suficientes fármacos activos— o con problemas de adherencia. En prevención, con la PrEP, el mayor peligro sería que, dado que en dicho contexto lenacapavir se usa en monoterapia, en caso de darse una infección aguda no diagnosticada se podría favorecer la selección de mutantes resistentes.
Por ello, los datos refuerzan varios mensajes clave para la práctica clínica. En primer lugar, la importancia de utilizar lenacapavir siempre acompañado de otros fármacos activos en el tratamiento de la infección por el VIH. En segundo lugar, la necesidad de mejorar el acceso a pruebas de resistencia y a sistemas de vigilancia que permitan detectar precozmente la aparición de mutaciones relevantes. Y, por último, la conveniencia de seguir desarrollando nuevos inhibidores de la cápside que puedan actuar incluso frente a variantes ya resistentes.
En conjunto, el estudio subraya que la resistencia a lenacapavir no es gratuita para el VIH. El virus puede adaptarse, pero lo hace sacrificando una parte importante de su capacidad para replicarse.
Fuente: POZ / Elaboración propia (gTt).
Referencia: Pennetzdorfer N, Naik V, Demirdjian S, et al. Lenacapavir treatment-emergent HIV-1 capsid resistance mutations are frequently associated with replication defects. Sci Transl Med. 2026;18(831):eaea0947. doi:10.1126/scitranslmed.aea0947
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