Un grupo de expertos considera que cualquier nuevo tratamiento debe ser considerado inferior a los existentes si genera más resistencias que estos en caso de fracaso
Un estudio italiano publicado en Lancet HIV ha concluido que los nuevos regímenes antirretrovirales deberían ser considerados inferiores a los preexistentes a no ser que evidencien que un fracaso virológico a dichos nuevos tratamientos no genere más resistencias que las asociadas a un fracaso a un tratamiento estándar.
En esta línea, los investigadores apuntan a que los ensayos clínicos recientemente finalizados con la biterapia inyectable formada por cabotegravir y rilpivirina (Vocabria® y Rekambys®, respectivamente) han generado preocupación por el desarrollo de resistencias a dos familias de antirretrovirales en caso de tener lugar un fracaso virológico con dicho tratamiento (véase La Noticia del Día 26/10/2023)
Los nuevos fármacos antirretrovirales y los regímenes que los incluyen son sometidos a un tipo de estudios antes de ser aprobados, conocidos como ensayos de no inferioridad. El objetivo de dichos estudios es evidenciar que dicho fármaco o la combinación de fármacos no es peor que los tratamientos estándares en el momento de su llegada al mercado.
La definición de “no inferioridad” se preestablece antes de llevar a cabo dichos estudios y suele moverse alrededor de un máximo de un 10% en el límite inferior del intervalo de confianza del 95% de la diferencia respecto al tratamiento estándar frente al que se compara. La Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU (FDA, en sus siglas en inglés) recomienda que dicho límite inferior del intervalo de confianza no sobrepase el 12%.
Un caso paradigmático fue el de la comparación de raltegravir una o dos veces al día. Dado que la no inferioridad se fijó en un límite máximo de la diferencia de un 10% en la parte inferior del intervalo de confianza y este se sobrepasó por unas décimas, por lo que se acabó concluyendo que la pauta de una toma diaria era inferior a la de dos tomas.
En estudios en los que los participantes son personas en estado de supresión virológica la tolerancia es menor y la FDA fija que para ser considerado un nuevo tratamiento no inferior, el límite inferior del intervalo de confianza no debe ser superior al 4%.
Esta mejora para la protección de los usuarios no tiene en cuenta, a ojos de los autores del presente estudio, un aspecto importante: ¿qué les pasa a las personas que experimentan fracaso virológico con el nuevo tratamiento con relación a sus opciones terapéuticas futuras?
Los investigadores se centraron en diversos estudios que combinaban rilpivirina (Edurant® en su formulación de toma oral) con inhibidores de la integrasa.
En los estudios conocidos como SWORD -que evaluaban el cambio de terapias triples a la biterapia formada por dolutegravir (Tivicay®) y rilpivirina- un total de 11 personas experimentaron fracaso virológico. Seis de ellas desarrollaron resistencia a rilpivirina, mientras que ninguna de las que experimentó fracaso virológico con la terapia triple tuvo desarrollo de resistencias.
En el estudio LATTE, los participantes recibieron terapia triple con cabotegravir y dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido antes de cambiar a la biterapia con cabotegravir y rilpivirina. Ocho personas experimentaron rebote virológico y seis de ellas -todas ellas en biterapia- desarrollaron mutaciones de resistencia (en tres casos frente a inhibidores de la integrasa).
El estudio ATLAS-2M evaluó la administración mensual o bimestral de la formulación inyectable de cabotegravir y rilpivirina en personas en supresión virológica. Los investigadores observaron que, aunque hubo pocos casos de fracaso virológico, un mayor número de personas lo experimentaron con la formulación bimestral que con la mensual. Un total de 10 personas desarrollaron resistencia a cabotegravir y ocho a rilpivirina.
Los autores del estudio concluyen que el desarrollo de resistencias a rilpivirina y cabotegravir descarta el uso de dos familias de antirretrovirales ampliamente utilizadas, lo que limita de forma preocupante las opciones terapéuticas futuras para estas personas.
También apuntan que, dada la amplia disponibilidad de tratamientos antirretrovirales orales con alta barrera genética al desarrollo de resistencias, es importante que se le dé un mayor peso al desarrollo de resistencias en la definición de “éxito” de los ensayos clínicos con nuevos antirretrovirales. En la misma línea, señalan que los nuevos tratamientos deberían ser clasificados de forma jerárquica en función del potencial riesgo de resistencias asociado a su uso.
Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt).
Referencia: Ripamonti D, Zazzi M. Emergent HIV drug resistance in non-inferiority trials. Lancet HIV, 10: e632-34, 2023.
