El consumo de alcohol reduce la eficacia de la TARGA e incrementa la toxicidad hepática de los inhibidores de la proteasa

Francesc Martínez
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Un mecanismo intracelular parece estar detrás de la hepatotoxicidad

El consumo de alcohol, al tratarse de una sustancia potencialmente tóxica para el cuerpo que éste debe metabolizar y eliminar, puede interferir en el metabolismo de muchos medicamentos, y los antirretrovirales no son una excepción. Esto ha podido observarse tras la publicación de dos estudios que han evaluado los efectos del consumo de alcohol sobre la eficacia de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) y sobre la toxicidad hepática asociada con el consumo de inhibidores de la proteasa (IP).

En el primero de los estudios, publicado en la edición online de 18 de mayo de Alcohol and Alcoholism, un grupo de investigadores de la Universidad Internacional de Florida en Miami (EE UU) analizó las diferencias en la efectividad de la TARGA tras 24 semanas de tratamiento en función de la cantidad y el tipo de alcohol consumido.

La cohorte estudiada incluía a 110 personas con VIH que tomaban sólo vino o cerveza y 55 que bebían destilados de mayor graduación. Los investigadores evaluaron cambios en la carga viral del VIH, en el recuento de CD4, en el recuento de linfocitos en pacientes naïve y en el tamaño del timo, la glándula en la que maduran los linfocitos.

Veinticuatro semanas después del inicio de la TARGA, en el grupo que sólo consumía cerveza o vino se incrementaron tanto el recuento de CD4 (+12 células/mm3) como el tamaño del timo (+0,7 mm3). En cambio, en el grupo que ingería destilados disminuyeron tanto el recuento de CD4 (-4 células/mm3) como el tamaño del timo (-0,6 mm3).

Las mujeres que bebían destilados tenían recuentos de CD4 (promedio de 163 células/mm3) y recuentos de linfocitos basales (178 células/mm3) significativamente inferiores a los de los hombres que consumían destilados (282 y 301 células/mm3, respectivamente).

En modelos de regresión ajustados, los participantes que consumían destilados presentaron una tendencia mayor que la de los que bebían vino o cerveza a tener carga viral detectable (riesgo relativo [RR]: 1,35; p= 0,03).

De este modo, el consumo de destilados se asoció a una menor eficacia de la TARGA y a un mayor deterioro del timo, por lo que el mayor contenido de alcohol de estas bebidas en comparación con el vino o la cerveza parece estar detrás de estos efectos.

En el segundo estudio, presentado en la reciente edición de la Semana de las Enfermedades Digestivas [DDW, en sus siglas en inglés], celebrada en Chicago (EE UU), se mostraron los resultados de un estudio en el que se evaluaron los efectos del alcohol sobre la toxicidad hepática asociada a los IP. Estudios anteriores habían sugerido un empeoramiento de dicha toxicidad.

Tomando como base los resultados de anteriores ensayos, los IP parecen inducir estrés sobre el retículo endoplasmático (RE), un orgánulo —estructura intracelular— con importantes funciones en la síntesis de proteínas y lípidos, lo que acaba derivando en un desequilibrio del metabolismo lipídico de los hepatocitos. Sin embargo, los mecanismos por los que tanto el alcohol como los IP inducen los problemas lipídicos a nivel hepático todavía no se conocen de forma precisa.

Con estos antecedentes, los investigadores diseñaron un ensayo de laboratorio en el que hepatocitos normales y hepatocitos CHOP-knockout (una variación genética con efectos del estrés sobre el RE reducidos) —en ambos casos procedentes de ratones— se exponían a IP en presencia o ausencia de ciertas concentraciones de etanol. En el experimento, se analizaron los efectos sobre la respuesta del RE al estrés, la apoptosis -muerte celular programada- y la acumulación intracelular de lípidos.

En un segundo experimento se expuso a ratones vivos normales y con hepatocitos del tipo CHOP-knockout a IP (en dosis de 50 mg/kg) con o sin alcohol (en dosis de 2 g/kg) durante una semana, tras la cual se evaluaron los niveles de lípidos séricos, la presencia de apoptosis y lesiones hepáticas patológicas.

En el estudio de laboratorio, el alcohol y los IP indujeron estrés de forma sinérgica sobre el RE, además de apoptosis en los hepatocitos de ratón.

El alcohol también incrementó los niveles de SREBP-1, un factor de transcripción implicado en el metabolismo lipídico, aparte de causar acumulación de grasa en los hepatocitos.

En ratones vivos, el alcohol incrementó las elevaciones lipídicas producidas por los IP y potenció el daño hepático asociado a estos inhibidores.

La acumulación lipídica y la apoptosis asociadas al consumo de alcohol o de IP se vieron reducidas de forma significativa en las células hepáticas CHOP-knockout.

Del mismo modo, los incrementos de lípidos séricos inducidos por alcohol e IP fueron inferiores en ratones con hepatocitos CHOP-knockout.

Así pues, la inhibición del estrés sobre el retículo endoplasmático podría constituir una nueva estrategia para prevenir la hepatotoxicidad asociada a alcohol e IP. Además, los resultados de ambos estudios ponen de relieve la importancia de un consumo moderado de alcohol tanto para incrementar la eficacia de la TARGA como para reducir sus efectos secundarios.

Fuente: HIVandHepatitis.
Referencias: Míguez-Burbano MJ, Lewis JE, Fishman J, et al. The Influence of Different Types of Alcoholic Beverages on Disrupting HAART Outcome. Alcohol and Alcoholism. 2009, May 18 [Epub ahead of print].
Wu X, Cao R, Sun L, et al. Alcohol Promotes HIV Protease Inhibitor-Induced Hepatoxicity By Activating the ER Stress Response in Hepatocytes. Digestive Disease Week (DDW 2009). Chicago. May 30-June 4, 2009. Abstract  S1589.

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