Con motivo de la celebración de la XI Conferencia Europea del SIDA / EACS, La Noticia del Día ofrece entre el miércoles 24 y el lunes 29 de octubre un servicio especial de notas informativas redactadas desde la sede del encuentro en la ciudad de Madrid, España. Esperamos que os sean de interés y utilidad.
- Tipranavir y atazanavir alteran las concentraciones de raltegravir
- Resistencia del VIH al inhibidor de la integrasa elvitegravir
- Darunavir es seguro en personas coinfectadas con VIH y hepatitis C o B
- Incidencia de cardiopatía isquémica en personas con VIH
- Buenos resultados de una vacuna terapéutica basada en anticuerpos monoclonales
Tipranavir y atazanavir alteran las concentraciones de raltegravir
Xavier Franquet
Raltegravir (Isentress®, RAL), aprobado ya en EE UU y a la espera del visto bueno europeo, es el primer antirretroviral de la clase de los inhibidores de la integrasa. Por ello se trata de un fármaco especialmente útil para aquellas personas que han visto fracasar otros tratamientos y necesitan nuevos fármacos para construir regimenes eficaces de rescate. Las personas que están ya tomando raltegravir en Europa a través de los programas de acceso precoz, lo hacen en muchas ocasiones con otros fármacos experimentales o de reciente aprobación.
En esta línea, un equipo de investigadores franceses ha estudiado las interacciones farmacológicas de RAL con otros fármacos que habitualmente forman parte de las terapias de rescate.
Antes de iniciar esta investigación, los pocos datos farmacocinéticos disponibles sugerían que RAL se elimina por el metabolismo vía UGT1A1 y que no es sustrato, ni inductor, ni inhibidor del grupo enzimático CYP3A4. Estos y otros hallazgos en voluntarios sanos debían trasladarse a la realidad de las personas con VIH, larga experiencia en uso de antirretrovirales y con virus multirresistente. Y es lo que han hecho este grupo de investigadores con los datos de pacientes incluidos en el programa de acceso expandido de raltegravir en Francia o ATU (autorización temporal de uso, en sus siglas en francés).
Los datos de pacientes de diversos puntos de Francia fueron incluidos en este estudio multicéntrico. Todos ellos tomaban raltegravir a razón de 400mg dos veces al día junto a un régimen de base optimizado con etravirina (ETR, grupo A); o darunavir/ritonavir (DRV/r, grupo B) o atazanavir/darunavir/ritonavir (ATV/DRV/r, grupo C) o tipranavir/ritonavir (TPV/r, grupo D) a sus dosis estándares respectivas y/o T-20 y 2 nucleósidos.
Un mes después de haber iniciado el tratamiento, se procedió a la medición de la Cmin (concentración mínima) de RAL y de los otros IP y ITINN. En total se obtuvo 135 Cmin de un total de 93 pacientes (46 años [42-52], 17 mujeres) aproximadamente 12 ± 2 horas tras la última toma.
La Cmin de RAL en los grupo A, B, C y D fue de 66 ng/mL (38-86, n=15); 82 ng/mL (38-254, n=83); 143 ng/mL (113-298, n=14), 18 ng/mL (5-49, n=23), respectivamente. La variabilidad de la Cmin entre pacientes fue de 95-120%. Se encontraron diferencias estadísticas entre los grupos A/C (p=0,035) y A/D (p=0,013) y B/D (p=0,0007) y C/D (p=0,0009).
Estos son los resultados:
- La Cmin de RAL observada en el grupo A coincidía con los datos previamente publicados y confirmó el poco impacto de etravirina (ETR) en la Cmin de RAL.
- A pesar de una amplia variabilidad entre pacientes, la combinación con darunavir/r (DRV/r) no tuvo efectos negativos en la Cmin de RAL.
- Sin embargo, con tipranavir/r (TPV/r) se vieron descensos significativos de la Cmin de RAL.
- El impacto de la combinación con atazanavir (ATV) (inhibidor de UGT1A1) se confirmó con el aumento de un 40% de la Cmin de raltegravir.
Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Long K. et al. Monitoring of Raltegravir (MK-0518) in Experienced HIV-infected Patients. 11th European AIDS Conference (EACS). October, 22-24, 2007. Madrid (Spain). Abstract PS4/6.
Resistencia del VIH al inhibidor de la integrasa elvitegravir
Juanse Hernández
Elvitegravir (EVG, anteriormente conocido como GS-9137) es un inhibidor de la integrasa en investigación que está siendo desarrollado por Gilead para el tratamiento de la infección por VIH. Los estudios realizados hasta la fecha (Fase II) han mostrado que EVG usado una vez al día potenciado con ritonavir (EVG/r) en personas con VIH pretratadas se asocia con un descenso rápido de la carga viral. Además, la investigación de este compuesto ha puesto de manifiesto que la magnitud y durabilidad de la respuesta virológica aumenta cuando EVG/r se combina con otro fármaco potente, como por ejemplo T-20 (véase La Noticia del Día 19/09/07).
Sin embargo, los datos también muestran que EVG podría tener una barrera genética baja y resistencia cruzada con el resto de fármacos de su misma clase, lo que significa que la resistencia a EVG podría conllevar resistencia, total o parcial, a otros inhibidores de la integrasa, como por ejemplo, raltegravir (RAL, Isentress®) (véase La Noticia del Día 03/07/07).
En la XI EACS se presentaron los datos de un estudio que tenía como objetivo caracterizar la resistencia en personas con VIH cuyo régimen con EVG había experimentado fracaso virológico; definir la susceptibilidad fenotípica a EVG y RAL en personas cuyos regímenes con EVG/r fracasan; y por último caracterizar el impacto de las mutaciones en la integrasa sobre la capacidad de replicación viral.
En este estudio de Fase II, 278 personas fueron distribuidas de forma aleatoria a una dosis de 20mg, 50mg o 125mg una vez al día de EVG/ritonavir o a un IP potenciado con ritonavir (IP/r) como comparador, todos los brazos combinados con un régimen optimizado de análogos de nucleósido (ITIN) con o sin T-20. Los investigadores realizaron análisis genotípicos y fenotípicos de la integrasa de las personas cuyos regímenes con 125mg de EVG experimentaron fracaso virológico.
Todos los participantes contaban con una amplia experiencia en el uso de tratamientos antirretrovirales; de hecho, a nivel basal, se contabilizó una mediana de 3 mutaciones a los análogos de la timidina (TAM) y de 10 mutaciones a IP/r. Las personas que recibieron 125mg de EVG/r tuvieron descensos rápidos de la carga viral y en aquellas que tenían más de un fármaco activo en su terapia de base se observaron respuestas duraderas (descenso medio de la carga viral de 2,1 log10 copias/mL a la semana 24).
Los investigadores realizaron análisis genotipos y fenotípicos de la integrasa de 28 de las 30 personas cuyos regímenes fracasaron. Los valores del número de veces de cambio (fold-change) en la IC50 de EVG a nivel basal oscilaron entre 0,91 y 2,53 veces.
Glosario:
IC50: (concentración inhibitoria de 50%): Concentración de fármaco necesaria para reducir la replicación del VIH en un 50%.
Las mutaciones más comunes que se desarrollaron en la integrasa fueron: E92Q, E138K, Q148R/K/H, N155H (cada una observada en 11 de 28 personas; 39%), S147G (9/28, 32%) y T66I/A/K (5/28, 18%).
Entre los patrones de mutaciones más comunes se incluyeron la E92Q más otras mutaciones, E92Q + N155H, N155H + otras mutaciones y Q148R/K/H + otras mutaciones. Estos patrones coinciden en parte con los dos principales patrones de resistencia observados en los ensayos clínicos de RAL (N155H + otras; Q148R/K/H + otras).
El desarrollo de mutaciones en la integrasa se asoció con susceptibilidad reducida tanto a EVG como a RAL en muchos casos. Los patrones que incluían las mutaciones E92Q + N155H o Q148R + E138K + S147G o Q148R/K/H + G140S/C se asociaron con una reducción de la susceptibilidad a ambos inhibidores de la integrasa.
Los virus de las muestras tomadas a las personas en fracaso virológico mostraron un fold-change de EVG de >151 veces (rango 1,02-301) y un fold-change de RAL de >28 veces (rango 0,78->256), lo que, según los autores, sugiere resistencia cruzada entre los dos inhibidores de la integrasa.
Asimismo, la capacidad de replicación viral se redujo de una mediana de un 108% a nivel basal a un 54% en el momento del fracaso virológico.
En sus conclusiones, los autores señalan que en el estudio de Fase II: “Tras el fracaso virológico se observó una variedad de mutaciones en la integrasa en las personas tratadas con EVG/r, algunas de las cuales también se han asociado con resistencia a RAL. El desarrollo de mutaciones en la integrasa se asoció con una reducción en la susceptibilidad tanto a EVG como a RAL en muchos participantes. El desarrollo de mutaciones en la integrasa se relacionó también con una disminución de la capacidad de replicación viral”.
Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Mc. Coll, D., “Resistance Análisis of a Phase 2 Study of the Integrase Inhibitor Elvitegravir (GS-9137)”, 11th European AIDS Conference. October 24-27, 2007. Madrid. P7.1/03.
Darunavir es seguro en personas coinfectadas con VIH y hepatitis C o B
Núria Rodriguez
El estudio TITAN, de Fase III, cuyo objetivo es demostrar la eficacia y la seguridad de darunavir frente a lopinavir en pacientes pretratados (véase La Noticia del día 11/07/07), arroja datos sobre la tolerancia del fármaco en personas coinfectadas con VIH y hepatitis C o B.
No es nada habitual que las compañías farmacéuticas incluyan a personas coinfectadas en los estudios de fármacos experimentales. Si bien la seguridad es especialmente importante en el caso de la coinfección (razón eximida en la mayoría de casos para excluir a este colectivo de los ensayos con nuevos antirretrovirales); una vez superada la Fase II y ya con datos de seguridad en la mano, la posibilidad de incluir pacientes coinfectados en estudios como éste, facilita que personas con escasas opciones de tratamiento tengan acceso a un fármaco experimental muchos meses antes de su comercialización.
Tibotec, la compañía del grupo Johnson & Jonson, fue receptiva a las peticiones de grupos comunitarios de Estados Unidos y Europa, como el European Community Advisory Borrad (ECAB, en sus siglas en inglés) y accedió a incluir personas con coinfección en la Fase III de desarrollo de darunavir. Eso sí, sólo admitió a aquellas cuya hepatitis estuviera estable, sin descompensación, y que no necesitaran tratamiento de la hepatitis durante el curso del ensayo.
Ahora se han presentado en Madrid datos de tolerancia y seguridad de las personas coinfectadas que tomaron DRV/r o LPV/r en el ensayo. Estudios precedentes al TITAN, el POWER 1 y 3 ya habían dado pruebas de la tolerancia y de la seguridad de DRV/r en personas coinfectadas.
Un total de 89 personas coinfectadas fueron inscritas en el estudio TITAN y distribuidas en dos brazos de tratamiento con DRV/r y (n=52) o LPV/r (n=37) respectivamente, siendo el 18% y el 13% del total de cada grupo. Ambos fármacos se administraron en sus dosificaciones estándar de 600/100mg y 400/100mg dos veces al día. Las medias basales de carga viral (4 log10) y de recuentos de células CD4 (232 células/mm3) fueron similares entre las personas monoinfectadas y las coinfectadas VIH/VHB/C.
Los participantes coinfectados se encontraban clínicamente compensados en sus hepatitis y ninguno de ellos requirió tratamiento para esta infección durante el ensayo. Los efectos secundarios y las anomalías de laboratorio asociados al hígado fueron monitorizados a lo largo del estudio y en general se presentaron en mayor proporción entre las personas coinfectadas (DRV/r: 25% y LPV/r: 24%) respecto a las monoinfectadas (DRV/r: 4% y LPV/r: 4% ). El total de los resultados fueron similares en los dos grupos de tratamiento.
Entre los resultados de los parámetros de laboratorio en los participantes coinfectados destacan el incremento de las enzimas hepáticas ALT (alaninoaminotransferasa) y AST (aspartatotransferasa) en grados 3 y 4, que fueron más bajos en el brazo de DRV/r en comparación con el brazo que tomó LPV/r. Ambos grupos de tratamiento presentaron valores similares en el incremento de la bilirrubina y se refirieron 3 casos de ictericia en el brazo de DRV/r.
El conjunto de los resultados de seguridad y tolerancia del TITAN muestran que darunavir/r es en general bien tolerado en personas coinfectadas con VIH y hepatitis B y/o C cuya enfermedad hepática se encuentra en una situación compensada y que su administración en dosis estándar es adecuada para esta población de personas.
En el brazo de DRV/r, un 67% (n=35) de las personas coinfectadas y un 79% (n=193) de las no coinfectadas alcanzaron carga viral inferior a 400 copias/mL en la semana 48. En el brazo de LPV/r las cifras fueron 51% (n=19) y 69% (n=179), respectivamente.
Esta experiencia prueba que es posible incluir de forma segura a personas coinfectadas en ensayos de nuevos fármacos antirretrovirales.
Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Banhegyi, D., “Tolerability of Darunavir/r versus Lopinavir/r in Lopinavir/r-naïve, Treatment-experienced, Hepatitis B or C Co-infected Patients in TITAN”, 11th European AIDS Conference. October 24-27, 2007. Madrid. Abstract P7.3/03.
Incidencia de cardiopatía isquémica en personas con VIH
Gonzalo Mazuela
Durante los últimos años el espectro de enfermedades relacionadas con la infección por VIH se ha ido trasladando desde las enfermedades oportunistas hacia otras complicaciones a largo plazo. Algunos autores han sugerido recientemente que podría darse un aumento del riesgo coronario en personas infectadas con el VIH-1, como es el caso del póster presentado por Matilde Sánchez-Conde y sus colegas durante la XI EACS.
En su estudio, los investigadores examinaron la incidencia de cardiopatía isquémica (CI) en personas infectadas con VIH en Madrid, y compararon esta incidencia con la de la población sin VIH. Para ello hicieron una revisión de todas las altas hospitalarias del sistema público de salud de Madrid, entre 1998 y 2005, ambos inclusive, con el fin de identificar todos los episodios de CI.
En Madrid todas las altas hospitalarias se recogen de forma sistematizada a partir de cada admisión hospitalaria y codificadas en el Conjunto Mínimo Básico de Datos (CMBD). Esta base de datos contiene 13 diagnósticos diferentes, el primero de los cuales es el diagnóstico principal en el momento del alta y los otros restantes se consideran como diagnósticos secundarios. La notificación a este sistema de vigilancia es obligatoria en todos los hospitales públicos de la Comunidad Autónoma de Madrid.
Para efectos de este estudio, se consideró que las personas tenían CI cuando eran codificadas en el CMBD en el diagnóstico principal entre el epígrafe 410 y 414 de la clasificación internacional de enfermedades (novena versión), ambos inclusive. Las tasas de incidencia se realizaron a partir del método de estandarización directo, y expresados como números de episodios/1.000 persona/años de seguimiento.
Los resultados del estudio arrojaron que entre 1998 y 2005 la población de Madrid con admisión hospitalaria aumentó de 5,09 millones a 5,96; y en las personas con VIH el aumento fue de 26.486 a 31.422. Durante el período de estudio hubo 2.569.374 admisiones hospitalarias, de las que 37.183 eran personas con VIH. En 100.978 (el 3,93 %), el diagnóstico principal de admisión fue CI, y unos 228 de ellos eran personas con VIH.
La incidencia cruda de CI aumentó en personas con VIH (desde 0,49 episodios/1.000 persona/años en 1998 hasta 1,29 en el año 2005), la diferencia fue estadísticamente significativa (p<0,05); mientras que permaneció estable en personas sin VIH (de 2,30 episodios en 1998 a 2,30 en 2005; p>0,05).
Las personas con VIH con CI eran jóvenes (con una edad mediana de 47 años frente a los 68 años en personas sin VIH, p<0,001), con una alta proporción de hombres (el 91,6% en personas con VIH frente al 71,56% en personas sin VIH, p<0,001), más de la mitad eran fumadores (el 57,89% frente a 40,67%, p<0,001), y aunque pocos, hubo más usuarios de cocaína entre las personas con VIH (un 5,7% frente a 0,17%, p<0,001).
Las tasas ajustadas de CI aumentaron en hombres con VIH después de la estandarización (de 1,01 en 1998 a 2,12 en 2005) frente a la disminución en hombres sin VIH (de 3,46 a 2,74). Mientras que para las mujeres, hubo un aumento en las que estaban infectadas con VIH (de 0,05 a 0,25) frente a la estabilización en las que no tenían VIH (de 1,17 a 1,22).
Sánchez-Conde y sus colegas concluyen que en Madrid la incidencia de CI ha aumentado en personas con VIH entre 1998 y 2005. Aunque parte de este aumento se puede atribuir a la presencia de factores de riesgos cardiovasculares clásicos de esta población, la aparición de nuevos factores de riesgo cardiovascular, tal como la cocaína, podría explicar alguno de estos aumentos.
Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Sanchez-Conde, M. et alii. Incidence of Ischemic Cardiophaty (IC) is Increasing in HIV-infected Patients in Madrid. 11th European AIDS Conference. October 24-27, 2007. Abstract P9.5/08.
Buenos resultados de una vacuna terapéutica basada en anticuerpos monoclonales
Laia Ruiz
Durante la presentación de pósters del pasado viernes en la XI EACS, Thomas Harrer informó sobre los resultados del estudio de Fase II de una vacuna terapéutica que utiliza como vector un virus de la viruela conocido como MVA-BN. Esta vacuna había mostrado eficacia en la inducción de respuestas inmunológicas en ensayos previos de Fase I/II y los investigadores querían comprobar la seguridad y eficacia de una versión distinta de la vacuna, que expresara el gen nef del VIH-1.
El ensayo, multicéntrico y parcialmente ciego, contó con la colaboración de 77 personas con VIH que recibían TARGA y con un recuento de CD4 superior a 250 células/mm3 al inicio del estudio. Estas 77 personas fueron divididas en tres grupos: el grupo control (n=25) recibió tres dosis de 1E8 MVA-BN, la versión original de la candidata. El siguiente grupo (n=26) recibió tres dosis de la vacuna 1E8 MVA-nef y el tercero (n=26), tres de la versión 5E8 MVA-nef. 1E8 y 5E8 son anticuerpos monoclonales capaces de inhibir la replicación del virus al bloquear la acción de la transcriptasa inversa. En los tres grupos, se administró la vacuna a la semana 0, 8 y 16.
Después de cuatro semanas de la tercera vacunación (semana 20), se ofreció a las personas con niveles de ARN viral por debajo de 50 copias/mL la oportunidad de una interrupción estructurada del tratamiento (IET). Un total de 37 personas interrumpieron el tratamiento, 9 en el grupo control, 13 en el grupo de 1E8 MVA-nef y 15 en el grupo de 5E8 MVA-nef.
De las 37 personas que interrumpieron TARGA a la semana 20, 12 lo reiniciaron en la semana 32 por un repunte en la carga viral (CV) que se controló al retomar la terapia. Las otras 25 personas continuaron hasta la semana 52, con un mejor control de la CV en el grupo de 5E8 MVA-nef. Todos los participantes obtuvieron fuertes respuestas inmunológicas humorales (de los anticuerpos) y se están analizando la posible respuesta celular específica al gen nef.
Una vacuna terapéutica segura y eficaz permitiría descansar del tratamiento durante largas temporadas sin que eso suponga un riesgo añadido a la salud. Este estudio aporta nuevos datos que pueden ser utilizados para encontrar una vacuna de este tipo.
Sin embargo, durante la presentación se plantearon algunas dudas. Los investigadores no tenían datos de la carga viral anteriores a TARGA, lo que dificulta saber las oscilaciones de la replicación viral y analizar la efectividad real de la vacuna. Tampoco ofrecieron datos sobre los niveles de CD4 después de la vacunación.
Estos son algunos de los aspectos que deberían mejorarse para avanzar más eficazmente en la búsqueda de vacunas terapeúticas. Durante la Conferencia sobre Vacunas de Seattle el pasado agosto, Giuseppe Pantaleo ya planteó la necesidad de reformular de forma significativa el diseño de los ensayos de vacunas terapéuticas del VIH. Según el científico, entre otros, se debería mejorar los criterios de inclusión y recopilar muchos más datos al inicio del estudio. También recomendó aumentar el número de participantes para conseguir un mejor poder estadístico. Esto también permitiría conocer mejor las diferencias interpersonales en la infección por VIH y el funcionamiento del sistema inmunológico de las personas con VIH con el fin de mejorar las respuestas inmunológicas inducidas por las candidatas a vacuna terapéutica.
Fuente: Elaboración propia.
Referencias: Harrer, T. et alii, “A randomized, controlled, Phase II study with an MVA- nef vaccine in HIV-1 patients followed by structured treatment interruption (STI)”, 11th European AIDS Conference. October 24-27, 2007. Madrid. P8.2/01/BDP.
G. Pantaleo. “Is there a future for therapeutic vaccines?”, AIDS Vaccine 2007. 20- 23 agosto 2007. Seattle, E.E.U.U. S05-03.
