El subtipo del VHC afecta a la respuesta a la combinación de daclatasvir y asunaprevir en pacientes difíciles de tratar 

Juanse Hernández
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Las personas con genotipo 1a necesitarían añadir interferón pegilado y ribavirina a este régimen de antivirales orales para alcanzar tasas más elevadas de curación de la hepatitis C

El desarrollo de nuevos fármacos contra la hepatitis C se ha convertido en la búsqueda de la piedra filosofal en el tratamiento de esta enfermedad. La investigación y desarrollo de nuevos medicamentos ha llevado a los laboratorios farmacéuticos a una carrera por lanzar al mercado la mejor combinación de antivirales orales que, prescindiendo de interferón pegilado, permita tratar a una gran variedad de pacientes con la mejor eficacia y tolerabilidad y en el menor tiempo posible. Aunque muchas combinaciones serán las candidatas, probablemente pocas serán las elegidas. Por ello, a la industria farmacéutica le resulta crucial, en un área terapéutica que se encuentra en plena efervescencia, observar con lupa cuáles de sus regímenes en desarrollo tienen un mayor potencial en el tratamiento de la hepatitis C.

En este sentido, un artículo publicado en la edición de marzo de 2014 del Journal of Hepatology ha proporcionado datos que permiten conocer más a fondo la eficacia de la combinación experimental de daclatasvir y asunaprevir en pacientes difíciles de tratar. Los resultados muestran que tratar con esta combinación a personas con genotipo 1b del virus de la hepatitis C (VHC) permite alcanzar tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) cercanas al 80%; sin embargo, los pacientes con el subtipo 1a del VHC, considerado tradicionalmente más difícil de tratar, necesitan añadir, además, interferón pegilado y ribavirina para conseguir tasas elevadas de RVS. El añadir interferón pegilado situaría a esta combinación en un situación de desventaja competitiva frente a otros regímenes de antivirales que alcanzan tasas similares de RVS si en el uso de dicho fármaco y, por consiguiente, sin sus efectos secundarios.

Un grupo de investigadores llevaron a cabo un estudio de fase 2 con el objetivo de evaluar el uso de la combinación del inhibidor del complejo de replicación NS5A daclatasvir y el inhibidor de la proteasa NS3 asunaprevir, administrada con o sin interferón pegilado y ribavirina.

El estudio incluyó un total de 101 pacientes, la mayoría de los cuales eran hombres y blancos.  Los pacientes estaban considerados como difíciles de tratar porque se trataba de respondedores nulos a un tratamiento previo basado en interferón pegilado (es decir, personas que tuvieron sólo una reducción inferior a 2log de la carga viral a la semana 12) ) y porque el 99% eran portadores de los polimorfismos desfavorables (CT o TT) en el gen IL28B, que predisponen a un peor respuesta a la terapia estándar.

Los participantes fueron distribuidos para recibir uno de los siguientes regímenes de tratamiento durante 24 semanas:

  • A 38 pacientes con genotipo 1b se les administró:

– A) daclatasvir una vez al día + asunaprevir una vez al día
o
– B) daclatasvir una vez al día + asunaprevir dos veces al día

  • A 18 pacientes con genotipo 1a y 4 con genotipo 1b se les administró:

– C) daclatasvir una vez al día + asunaprevir dos veces al día + ribavirina

  • Y a 36 participantes con genotipo 1a y 5 con genotipo 1b recibieron:

– D) daclatasvir una vez al día + asunaprevir una o dos veces al día + ribavirina + interferón pegilado

Los resultados muestran que todos los regímenes fueron capaces de reducir la carga viral del VHC de forma sustancial tras el inicio del tratamiento, pero algunos pacientes experimentaron rebotes o recidivas.

Las tasas de respuestas virológica sostenida a la semana 12 tras la finalización del tratamiento (RVS12; lo que equivaldría a la curación de la hepatitis C) fueron las siguientes:

Conviene señalar que en el grupo que recibió terapia triple (C), la mayoría de pacientes con genotipo 1a experimentaron un rebote viral durante el tratamiento y no lograron alcanzar la respuesta virológica sostenida a la semana 12.

Los regímenes se mostraron, por lo general, seguros y bien tolerados, aunque, como era de esperar, los efectos secundarios se observaron con mayor frecuencia entre las personas que tomaron interferón pegilado y ribavirina. Entre los efectos secundarios más habituales, figuran cefalea, diarrea y astenia. Las elevaciones de grado 3-4 fueron poco frecuentes y no supusieron un obstáculo para la toma del tratamiento.

Sobre la base de estos hallazgos, los autores del estudio concluyen: “En pacientes respondedores nulos con genotipo 1, la terapia doble formada por daclatasvir y asunaprevir dos veces al día se muestra eficaz en la mayoría de pacientes con genotipo 1b, y la terapia cuádruple formada por daclatasvir, asunaprevir, interferón pegilado y ribavirina es efectiva en prácticamente todos los pacientes con genotipo 1a y 1b”.

Sin embargo, ni la terapia doble ni la terapia triple (daclatasvir, asunaprevir y ribavirina) se muestran eficaces en pacientes con genotipo 1a,  señalan los investigadores. Por tal motivo, recomiendan que los regímenes libres de interferón que incluyan daclatasvir y asunaprevir dos veces al día en pacientes respondedores nulos con genotipo 1 se individualicen en función del subtipo viral. 

Es cierto que las tasas de curación en este estudio son mucho más elevadas que las observadas con interferón pegilado y ribavirina o con la terapia triple basada en interferón pegilado, ribavirina y uno de los dos inhibidores de la proteasa de primera generación –boceprevir (Victrelis®) y telaprevir (Incivo®)–, sobre todo en las poblaciones de pacientes difíciles de tratar. Sin embargo, no podemos olvidar que los regímenes formados por otros antivirales experimentales se muestran incluso más eficaces con tasas de respuesta que oscilan entre el 90 y el 100% con combinaciones libres de interferón pegilado, tales como sofosbuvir y ledipasvir de Gilead o ABT-450, ABT-267 y ABT-333, con o sin ribavirina, de Abbvie.

Bristol-Myers Squibb ha solicitado la aprobación de daclatasvir en Japón donde la mayoría de pacientes tiene subtipo 1b del VHC (véase La Noticia del Día 13 11 13). Por otro lado,  la combinación de daclatasvir y asunaprevir se mostró prometedora en un régimen de terapia triple junto con BMS-791325 proporcionando tasas elevadas de curación en la mayoría de pacientes con subtipo 1a o 1b (véase La Noticia del Día 06 11 13). Daclatasvir también ha mostrado tasas muy elevadas de respuesta cuando se combina con sofosbuvir (véase La Noticia del Día 14 05 13).

Fuente: Hivandhepatitis.com / Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencia: Lok AS, Gardiner DF, Hézode C, et al. Randomized trial of daclatasvir and asunaprevir with or without PegIFN/RBV for hepatitis C virus genotype 1 null responders. Journal of Hepatology 60(3):490-499. March 2014.

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