Monoterapia con Kaletra® y desarrollo de resistencias

Xavier Franquet
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Nuevos datos sugieren que la aparición de mutaciones en la proteasa es más posible con esta estrategia

De un tiempo a esta parte se han iniciado diversos estudios que exploran la viabilidad, en diferentes circunstancias, de un régimen con un solo fármaco, en concreto con un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir. De entre estos estudios los que más expectativas han creado han sido los llevados a cabo con lopinavir/ritonavir (Kaletra®). La investigación sigue en marcha y todavía no pueden extraerse conclusiones sólidas sobre esta novedosa estrategia. Una de las principales preocupaciones es el fallo del tratamiento y el desarrollo de resistencias que luego puedan comprometer el uso de otros fármacos.

En el Taller Internacional sobre Resistencias del VIH, que este año se celebró en Sitges, Barcelona (España), se presentaron resultados sobre resistencia de dos estudios de reparto aleatorio de monoterapia con lopinavir/r (Kaletra®). El MONARK es un estudio de reparto aleatorio con 136 pacientes naive con cargas virales inferiores a 100.000 copias/ml que compara dos grupos: lopinavir/r en monoterapia (n=83) o lopinavir/r + AZT + 3TC (n=53), con un seguimiento de 96 semanas.

El análisis presentado corresponde a una duración media de 64 semanas (rango 48-96 semanas). Se llevaron a cabo pruebas de resistencia en las siguientes circunstancias: tras un rebote viral por encima de las 500 copias/ml después de haber conseguido carga viral por debajo de 50 copias/ml; o tras un aumento superior a 1log desde un nadir inferior a 400 copias/ml, o en el momento de dejar el estudio.

Un porcentaje significativamente mayor de personas que tomaron la monoterapia, en comparación con los que tomaron terapia triple, experimentó rebote viral o una supresión pobre, lo que llevó a que se les hiciera una prueba de resistencia: 21 de 83 (25%) frente a 3 de 53 (6%), respectivamente. Entre los que recibieron monoterapia, dos pacientes desarrollaron cambios de mutaciones en la proteasa respecto a la secuencia basal: en uno se vio la M46I en un rebote viral a la semana 40, y el segundo desarrolló las combinaciones L10F/L y V82A/V a la semana 72 tras un cierto tiempo con una viremia baja (carga viral inferior a 500 copias/ml). En el grupo con terapia triple un participante desarrolló la mutación M184V de resistencia a 3TC, pero sin cambios en la proteasa.

Los autores hicieron hincapié en que si bien la resistencia a lopinavir/r es muy rara cuando se toma en una combinación triple de fármacos, sí se ha informado de casos de desarrollo de mutaciones de resistencia a IP en estudios de monoterapia. Concluyen que la barrera para la selección de resistencia a IP en el caso de la monoterapia con lopinavir/r puede ser más baja que cuando lopinavir/r se toma en una combinación de tres fármacos.

Hackett y colaboradores presentaron datos de resistencia de un segunda estudio de monoterapia de 96 semanas en el que se incluyó a 155 personas naive a los antirretrovirales (2:1) para recibir o bien lopinavir/r 400/100mg dos veces al día (n=104) o efavirenz 600mg una vez al día (n=51) ambos con una base de AZT + 3TC. A la semana 24, y tras 3 resultados consecutivos de carga viral indetectable (<50 copias/ml), un total de 92 de 104 (88%) de los pacientes dejó AZT y 3TC para seguir con una monoterapia de lopinavir/r. La mediana de seguimiento en este análisis fue de 56 semanas (rango intercuartil 47-64 semanas).

Un total de 9 pacientes entre 92 (10%) que tomaban monoterapia obtuvo confirmación de rebote viral por encima de 400 copias/ml. De las 8 pruebas de resistencia evaluables, 2 pacientes desarrollaron mutaciones de resistencia a IP. Un paciente experimentó rebote a la semana 40 (16 semanas tras el inicio de la monoterapia) con las mutaciones L10F, M46L, L63P. El investigador, incumpliendo el protocolo del estudio, mantuvo a esta persona en monoterapia durante más tiempo y así en la semana 48 se detectaron más mutaciones: la V82A y la I54V. El segundo paciente experimentó rebote viral con una extensa resistencia a IP y a inhibidores de la transcriptasa inversa 4 semanas tras el paso a monoterapia. Se le realizaron nuevamente pruebas de resistencia con muestras de sangre basales y en tratamiento y se vio que se trataba de la reaparición de mutaciones pre-existentes, que deberían haber sido identificadas al principio como criterio de exclusión para participar en el estudio.

No obstante, y a pesar del caso de la resistencia basal, ambos participantes obtuvieron carga viral indetectable (<50 copias/ml) mientras tomaron la terapia triple. El rebote vino cuando dejaron los nucleósidos y se quedaron sólo con lopinavir/r.

Por ello, los autores advirtieron de que aunque el riesgo de desarrollo de resistencia con lopinavir/r en monoterapia es bajo, sigue siendo mayor que cuando lopinavir/r se toma en una combinación estándar de 3 fármacos. También llamaron a la precaución de cara a aplicar la monoterapia con lopinavir/r incluso tras una terapia de inducción (con 3 fármacos) en pacientes con exposición previa a antirretrovirales, independientemente de si la resistencia es o no detectada al inicio, o en poblaciones donde el riesgo de infección con VIH resistente puede ser un problema.

Fuente: Simon Collins para HIV Treatment Bulletin. Vol 7 No 7/8 (www.i-base.org.uk)
Referencia: Norton M et al Drug resistance outcomes in a trial comparing lopinavir/ritonavir (LPV/r) monotherapy to LPV/r + zidovudine/lamivudine (MONARK Trial). XV International Drug Resistance Workshop, 13-17 June 2006, Sitges, Spain. Abstract 74. Hackett JR Jr et al. Selection of protease inhibitor (PI) resistance mutations during virological failure of lopinavir/ritonavir (LPV/r) monotherapy in an induction-maintenance study. XV International Drug Resistance Workshop, 13-17 June 2006, Sitges, Spain. Abstract 75.

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