Patogénesis y envejecimiento
La sesión inaugural de la IV Conferencia de la IAS (Sociedad Internacional del SIDA, en sus siglas en inglés) dio ayer domingo el pistoletazo de salida a tres días intensos de casi 1.000 presentaciones sobre la patogénesis, el tratamiento y la prevención del VIH.
Más de 5.000 personas se reúnen por primera vez en Sydney (Australia) para abordar los últimos avances científicos en la infección por VIH. En esta ocasión, las nuevas estrategias de prevención del VIH y el abordaje de enfermedades concomitantes, como la tuberculosis, acamparan una atención especial en el programa de la conferencia.
La sesión plenaria de hoy lunes ha estado dedicada a la patogénesis viral y al envejecimiento de la población con VIH. La presentación del Dr. Lederman, del Centro de Investigación sobre el SIDA en la Universidad Case Western Reserve en Cleveland (EE UU), ha querido mostrar a la audiencia que, aunque no existen dudas de que el VIH es la causa del SIDA, todavía no se conoce con exactitud cómo la infección por VIH causa deficiencia inmunitaria progresiva. Según el Dr. Lederman, cada vez hay más indicios de que la activación inmunitaria (el proceso por el cual una persona experimenta un empuje en la replicación del virus cuando el sistema inmunitario se activa por un estímulo, como por ejemplo un parásito, otros microorganismos o el mismo VIH) es un mecanismo importante de pérdida de glóbulos blancos que conduce a una deficiencia inmunitaria progresiva.
Desenmarañar los mecanismos por los cuales la infección por VIH provoca activación inmunitaria y muerte celular podría contribuir en la identificación de estrategias que permitiesen bloquear la progresión de la deficiencia inmunitaria en la infección precoz, aumentar las respuestas inmunitarias en personas que han tenido una restauración inmunitaria incompleta tras un tratamiento antirretroviral supresor, y facilitar la restauración de las respuestas inmunitarias en personas cuyo tratamiento ha fracasado.
Por otro lado, el Dr. Gazzard, del Hospital Chelsea&Westminster en Londres (Reino Unido), centró su presentación en la prevalencia cada vez mayor de VIH en grupos de personas de edad más avanzada. La esperanza de vida de las personas con VIH, al menos en el contexto de los países desarrollados, se ha incrementado notablemente con el uso del tratamiento antirretroviral. Pero ello, cada vez hay más personas que viven con VIH cuya edad avanza, pero no obstante, también se producen nuevas infecciones por VIH en personas mayores. Según el Dr. Gazzard, antes de la llegada del tratamiento antirretroviral, los cambios inmunológicos asociados con el VIH eran un reflejo de los cambios que se podían observar en las personas mayores, lo que sugiere que el VIH por sí mismo podría acelerar el proceso de envejecimiento.
Gazzard utiliza el término ‘gigantes geriátricos’ para designar afecciones tales como enfermedad cardiovascular, neoplasia y demencia, las cuales se asocian con la infección por VIH. En su opinión, podría existir una interacción sinérgica entre los efectos del VIH y el envejecimiento, lo que provoca una tasa acelerada de estas enfermedades degenerativas. Además, considera que la edad avanzada podría afectar a la respuesta al tratamiento antirretroviral y exacerbar el riesgo absoluto de efectos secundarios de la terapia que se asocian con el proceso de envejecimiento, como por ejemplo la enfermedad cardiovascular.
En personas mayores se observa también un aumento del riesgo de deterioro cognitivo y por lo tanto, estarían en un riesgo elevado de no mantener la adhesión al tratamiento antirretroviral.
Por otro lado, dado que la inmunodeficiencia podría acelerar la progresión de varias patologías que se asocian con el proceso de envejecimiento, como por ejemplo la enfermedad hepática asociada con la infección crónica por VHB/VHC o los cánceres no asociados a SIDA, es de vital importancia evitar esta situación.
En conclusión, la presentación de Gazzard subraya la necesidad de promover estudios y ensayos clínicos específicos que resuelvan los interrogantes que van surgiendo sobre este grupo de personas con VIH de edad avanzada. Por ejemplo, la investigación de nuevos fármacos para el VIH necesitará incluir en sus estudios clínicos a un número más elevado de personas mayores con el fin de evaluar la respuesta al tratamiento en esta población cada vez más numerosa.
Tratamiento en mujeres
Desde los inicios de la investigación en el campo del VIH, la inclusión de mujeres en los ensayos clínicos ha sido minoritaria. Se sabe que las mujeres podrían diferir de los hombres, por ejemplo, en la respuesta al tratamiento del VIH como consecuencia de las diferencias en el tamaño corporal, el volumen de grasa, la concentración de enzimas para el metabolismo de los fármacos y los efectos hormonales. Por esta razón, resulta crucial la inclusión de mujeres en los ensayos clínicos de fármacos para el VIH desde las primeras fases de su desarrollo y que la cantidad sea lo suficientemente grande como para que los datos muestren que los nuevos compuestos son también seguros y eficaces en este grupo de población.
Durante el desarrollo del inhibidor de la proteasa (IP) tipranavir (Aptivus®), uno de los puntos débiles fue precisamente la escasa participación de mujeres en los ensayos clínicos. En los estudios RESIST, la inmensa mayoría de participantes fueron hombres, por lo que los resultados difícilmente podían extrapolarse a las mujeres con VIH.
El laboratorio farmacéutico propietario de tipranavir (TPV), Boehringer Ingelheim, se comprometió a estudiar la seguridad y eficacia de su fármaco en poblaciones de las llamadas ‘minoritarias’ con posterioridad a la comercialización del fármaco. Esta mañana se han presentado en Sydney los datos de seguridad y eficacia a 48 semanas en mujeres con experiencia en tratamientos del VIH. Se trata de un subanálisis de los datos del estudio RESIST, en el que un 12,6% de los participantes fueron mujeres.
Se obtuvieron muestras para estudiar la farmacocinética de TPV a las 10-14 horas después de la dosificación. Un grupo de 117 mujeres fue asignado a tomar TPV/r y 86 mujeres a tomar otro IP/r comparador. Tanto mujeres como hombres tenían idénticas características similares al inicio del estudio.
A la semana 48, un 22,1% (139/629) de los hombres y un 25,6% (30/117) de las mujeres que habían sido asignados aleatoriamente a tomar TPV/r tuvieron <50 copias/ml (por análisis de intención de tratar o ITT). Tras ajustar por secuenciación de IP, uso de enfuvirtida y sensibilidad a los ITIN del régimen de base, el cambio medio de la carga viral en la última observación a la semana 48 desde el nivel basal fue de -1,30log10 copias/ml para los hombres y de -1,46log10 copias/ml para las mujeres que tomaron TPV/r. Un análisis de regresión logística ofreció un cociente de probabilidades (odds ratio) de 1,15 (intervalo de confianza del 95%: 0,71-1,84; p=0,5728 –la diferencia no es significativa-) para las respuestas virológicas a TPV/r (<50 copias/ml de carga viral a la semana 48) en mujeres frente a los hombres. El cambio medio ajustado en el recuento de CD4 desde el nivel basal a la semana 48 fue de +52,4 en hombres y de +84,2 en mujeres.
Aunque las mujeres tuvieron concentraciones mínimas de TPV en plasma más elevadas y constantes que los hombres, el perfil total de seguridad de TPV/r fue similar en ambos grupos (homb
res y mujeres). En su conjunto, los efectos secundarios por paciente-año de exposición fueron un poco más elevados en el grupo de mujeres que tomaron TPV/r (556,3) que en el de los hombres (459,9), pero las tasas de efectos secundarios que supusieran la interrupción del fármaco fueron similares (mujeres: 10,6; hombres: 10,3). Las tasas de efectos secundarios severos (mujeres: 24,2; hombres: 29,6) o serios (mujeres: 19,9; hombres: 22,9) fueron un poco más elevadas en hombres (nota: en la terminología estadounidense, “severe” hace referencia a la medición del resultado del efecto secundario –muy intenso-, mientras que “serious” indica un alto grado de afectación negativa sobre la salud o la seguridad de la persona, por lo que aquí se están midiendo dos cosas distintas). Los índices de hemorragias, redistribución de grasa, hepatitis, hiperglucemia, hiperlipidemia, cardiopatía isquémica, pancreatitis, prolongación del intervalo QT, infecciones sistémicas graves, fracaso renal y exantema no indicaron diferencias significativas por sexo.
En sus conclusiones, los investigadores señalan que durante 48 semanas no se observaron diferencias por sexo en términos de seguridad y eficacia en las personas que tomaron TPV/r en el RESIST, a pesar de que las mujeres tuvieron concentraciones valle en plasma más elevadas y estables. Las mujeres que tomaron TPV/r experimentaron una reconstitución inmunológica mayor que los hombres.
Fuente: Elaboración propia.
Referencia:
Lederman, M., “How HIV makes you sick: mechanisms of CD4 T cell loss and recovery”, 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, 22-25 July 2007, Sydney, MOPL102.
Gazzard, B., “Aging and AIDS: new clinical endpoints in HIV practice”, 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, 22-25 July 2007, Sydney, MOPL103.
Walmsley, S., “Tipranavir/ritonavir (500/200 mg bid) demonstrated potent and durable virologic responses and a favourable safety profile in HIV-1 positive women participating in RESIST”, 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, 22-25 July 2007, Sydney, MOPDB04.
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