Algo más del 25% de las personas que experimentaron fracaso virológico con un tratamiento antirretroviral basado en un inhibidor de la integrasa presentaba mutaciones de resistencia a, al menos, un fármaco de dicha familia. Este es el principal hallazgo de un estudio presentado en el Congreso Internacional sobre Terapia Farmacológica del VIH (HIV Glasgow 2024), celebrado recientemente en Glasgow (Escocia, Reino Unido).
Los ensayos clínicos con inhibidores de la integrasa de segunda generación –bictegravir (en Biktarvy®), cabotegravir (Vocabria®) o dolutegravir (Tivicay®, y combinado con otros fármacos en en Triumeq®, Dovato® y Juluca®)– concluyeron que las mutaciones de resistencia a dichos fármacos no tenían lugar ante un evento de fracaso virológico en personas sin experiencia previa en tratamientos antirretrovirales. Ello llevó incluso a investigar si los pocos casos de fracaso virológico se debían a mecanismos novedosos distintos a las típicas mutaciones de resistencia (véase La Noticia del Día 06/03/2023).
Sin embargo, aunque las tasas de fracaso virológico con estos medicamentos son muy bajas para todos los grupos poblacionales, algunos estudios han arrojado dudas sobre su barrera genética al desarrollo de resistencias en personas con experiencia en tratamientos que experimentaron fracaso virológico con alguno de estos fármacos (véase La Noticia del Día 13/12/2023), especialmente si previamente habían recibido el inhibidor de la integrasa de primera generación raltegravir (especialidad farmacéutica genérica [EFG], Isentress®).
Cuatro de cada cinco personas con el VIH toman tratamiento antirretroviral basado en un inhibidor de la integrasa (principalmente dolutegravir). Cabe destacar que la mayoría de estas personas –de hecho, la mayoría de personas con el VIH en general– están siendo tratadas en países donde las pruebas de resistencia después del fracaso de un régimen antirretroviral no son rutinarias y donde los programas de control del desarrollo de resistencias a antivirales o antibióticos son limitados o inexistentes.
El Informe de Resistencia a los Medicamentos contra el VIH de la Organización Mundial de la Salud (OMS), publicado a principios de este año, halló que poco menos del 5% de las personas con el VIH y carga viral detectable que seguían un régimen que contenía un inhibidor de integrasa tenían resistencia a dicha familia de fármacos en países de ingresos medios y altos. Los estudios de PEPFAR sobre personas que reciben inhibidores de la integrasa en países de ingresos medios y bajos han detectado que el porcentaje en dicho colectivo sería de entre el 4% y el 19%.
Como contexto, en la misma sesión en la que se presentó el presente estudio, el profesor Dan Kuritzkes de la Facultad de Medicina de Harvard (Cambridge, Massachusetts, EE UU), respecto a los patrones globales de resistencia a los inhibidores de la integrasa, explicó que las estimaciones actuales de la frecuencia de resistencia son imprecisas porque los estudios están midiendo diferentes aspectos, con muestreos realizados en intervalos diferentes después del fracaso del tratamiento y con definiciones inconsistentes de la población tratada.
La doctora Mafalda Miranda, de la Universidad de Utrecht (Países Bajos), presentó los hallazgos del estudio ROSETTA, que recopiló informes de rebote virológico en regímenes que contenían un inhibidor de integrasa de segunda generación (bictegravir, cabotegravir o dolutegravir) de personas con el VIH de Europa, África y América. Se realizaron pruebas de resistencia en muestras obtenidas en el momento del fracaso del tratamiento.
El estudio tenía como objetivo definir qué porcentaje de personas que experimentaban fracaso virológico con un régimen que contenía un inhibidor de integrasa desarrollaba mutaciones de resistencia; además de intentar establecer los patrones de resistencia y los factores de riesgo para desarrollar dichas mutaciones.
El análisis interino presentado contenía datos de las primeras 125 muestras enviadas al registro desde septiembre de 2023. La mayoría de las personas que experimentaron el fracaso virológico eran hombres (el 74%) y estaban recibiendo tratamiento antirretroviral en Europa (el 41%) o América (el 55%). Estas personas llevaban en tratamiento antirretroviral una mediana de 23 meses y llevaban tomando un inhibidor de integrasa de segunda generación una mediana de ocho meses en el momento del fracaso virológico. También en dicho momento, el 89% estaba tomando dolutegravir, el 8% bictegravir y el 3% cabotegravir.
La mediana de la carga viral en el momento en el que se identificó el fracaso del tratamiento era de 4log copias/ml (rango intercuartil: 3,10-4,94 log copias/ml).
Los investigadores detectaron mutaciones de resistencia importantes asociadas a los inhibidores de integrasa en muestras de 33 de las 125 personas (26%).
La presencia de mutaciones de resistencia se asoció con una mayor duración del tratamiento con un inhibidor de integrasa de segunda generación (p<0,001), la exposición previa a la terapia antirretroviral (el 39% de las personas con experiencia previa en tratamientos desarrolló mutaciones de resistencia frente al 10% de aquellas sin experiencia previa p<0,001) y la exposición previa a inhibidores de integrasa de primera generación como raltegravir o elvitegravir (el 50% de los expuestos previamente a dichos fármacos tenía mutaciones de resistencia frente al 21% de los no expuestos, p=0,004).
La carga viral no se asoció significativamente con la presencia de mutaciones de resistencia. De hecho, se detectaron mutaciones de resistencia en siete personas con cargas virales por debajo de las 1.000 copias/ml en el momento del fracaso. Sin embargo, las personas con niveles de resistencia más altos tendían a tener cargas virales más altas al momento de detectar el fracaso virológico.
Las mutaciones de resistencia a los inhibidores de integrasa se detectaron con mayor frecuencia en aquellas personas que habían desarrollado resistencia después de haber estado expuestas a más de un régimen antirretroviral, especialmente si habían sido tratadas previamente con un inhibidor de integrasa de primera generación. Dos mutaciones –118R y 263K– solo aparecieron en quienes que no habían sido tratados con un inhibidor de integrasa de primera generación, lo que sugiere que las vías de resistencia a los diferentes inhibidores de la integrasa son distintas.
Los resultados del presente estudio arrojan nuevos datos al campo del desarrollo de resistencias a los inhibidores de la integrasa, un campo muy importante, ya que se trata de la familia de antirretrovirales más utilizada en la actualidad. Será interesante ver cómo sigue avanzando el presente estudio y cómo puede ayudar a mejorar el control virológico de la población VIH positiva.
Fuente: EATG / Elaboración propia (gTt-VIH).
Referencia: Miranda MNS et al. Clinical features and resistance patterns during second-generation INSTI failure: the ROSETTA-registry. HIV Glasgow 2024, oral abstract O31.
Suscríbete a los boletines
Utiliza este formulario para suscribirte en los diferentes boletines. Si tienes cualquier problema ponte en contacto con nosotros.
Al continuar, confirmas que has leído el aviso legal y aceptas la política de privacidad.
