Predecir el desarrollo de hiperbilirrubinemia con la toma de atazanavir

Juanse Hernández
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Un estudio español halla los factores genéticos relacionados con este efecto secundario

Un estudio publicado por investigadores españoles en la edición del 2 de enero de 2007 de la revista AIDS ha identificado los factores genéticos que ponen a las personas que toman el inhibidor de la proteasa atazanavir (Reyataz®) en riesgo de desarrollar hiperbilirrubinemia.

El aumento de los niveles de bilirrubina  en la sangre (hiperbilirrubinemia) es un efecto secundario común del tratamiento con atazanavir y está directamente relacionado con las concentraciones en plasma del fármaco. El efecto es reversible y normalmente no causa problemas significativos, aunque alrededor de un 8% de las personas pueden desarrollar síntomas más graves como la ictericia , lo que podría provocar la interrupción de la toma del fármaco.

Los investigadores examinaron dos genes determinados en el ADN de 118 personas con VIH que estaban tomando 300mg de atazanavir al día potenciados con 100mg de ritonavir al día.

El primero fue el gen MDR1 (siglas en inglés de resistencia a múltiples fármacos 1) que codifica una proteína que está implicada en el bombeo de moléculas extrañas –como los inhibidores de la proteasa– desde las células: los medicamentos al fin y al cabo son sustancias no naturales y como tales son expulsados de la célula. Se sabe que algunas variantes del gen incrementan los niveles en sangre de algunos fármacos.

El segundo gen, UGT1A1, codifica la enzima uridina-glucuronosil transferasa (UGT) que es crucial en la excreción de la bilirrubina. No obstante, se sabe que esta enzima se puede inhibir como consecuencia de niveles elevados de atazanavir, pudiendo provocar una acumulación de la bilirrubina en sangre.

Los investigadores hallaron que las personas con una secuencia particular en el ADN, o lo que es lo mismo un polimorfismo en la posición 3435 del gen MDR1, tuvieron niveles más elevados en sangre de atazanavir y, por consiguiente, estaban un riesgo mayor de desarrollar hiperbilirrubinemia.
 
Un 32% de las personas tuvo dos nucleótidos citosina en la posición 3435 (el genotipo CC), mientras que un 47% tuvo uno citosina y otro timina (CT) y un 21% el genotipo TT.

Las personas con el genotipo CC tuvieron concentraciones mucho más elevadas en plasma de atazanavir, un promedio de concentración mínima de 939ng/ml en comparación con los 376ng/ml de aquellas personas que tenían los genotipos CT o TT (p=0,001).

Pero los investigadores también hallaron que una forma particular del gen UGT1A1, denominado UGT1A1-TA7, ponía a los participantes en un riesgo casi tres veces más elevado de desarrollar hiperbilirrubinemia.

Un 80% de las personas con dos copias del gen UGT1A1-TA7 tuvo hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4 en comparación con un 29% de las personas con una copia del gen TA7 y una del gen TA6, y un 18% de aquéllas con dos genes UGT1A1-TA6.

Los investigadores afirman que tener ambas versiones TA7 del gen UGT1A1 predice tan claramente el desarrollo de hiperbilirrubinemia grave que podría utilizarse para seleccionar a los posibles candidatos para tomar atazanavir. No obstante, reconocen que su hallazgo podría restringirse sólo a los caucasianos, dado que fue el único grupo étnico estudiado.
 
En sus conclusiones afirman que estos resultados necesitan validarse en poblaciones más amplias y más variadas desde el punto de vista étnico, lo que permitiría clarificar las complejas interacciones entre los factores genéticos que aumentan los niveles de atazanavir y aquéllos que ponen a las personas en un riesgo particular de desarrollar hiperbilirrubinemia.
 
Fuente: AIDSMAP.
Referencia: Rodríguez-Nóvoa S et al. Genetic factors influencing atazanavir plasma concentrations and the risk of severe hyperbilirubinemia. AIDS 2007;21:41-46.

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