Se inician dos nuevos ensayos de fase II para probar una terapia genética para lograr una cura funcional del VIH

Miguel Vázquez
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El fármaco empleado, SB-728-T, emplea la técnica denominada de ‘dedo de zinc’ y ya ha superado con éxito los ensayos de fase I

La empresa estadounidense Sangamo BioSciences ha anunciado el inicio de varios estudios clínicos de fase II para probar su prometedora terapia genética con el fármaco SB-728-T, que podría suponer una ‘cura funcional’ de la infección por VIH, según declaraciones de la propia compañía. En las pasadas ediciones de la Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas (CROI) y la Conferencia Interciencias sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC) se presentaron los datos procedentes de estudios previos con este fármaco (véase La Noticia del Día 02/03/2011 y 30/09/2011).

El SB-728-T es una proteína denominada factor de transcripción con dedo de zinc, que se fija a la molécula de ADN (ZFP TF en sus siglas en inglés) y actúa desactivando el gen que expresa los correceptores CCR5 en la superficie de las células CD4. Además del mencionado receptor CD4, el VIH precisa de un segundo ‘punto de anclaje’ para poder infectar sus células diana y, por lo general, utiliza el correceptor CCR5. Por tanto si éste deja de ser funcional, al virus le resulta mucho más difícil entrar en esas células inmunitarias. De hecho, se sabe que las personas que de forma natural presentan una única variación genética determinada (denominada mutación delta 32) en el gen que codifica el correceptor CCR5, presentan cierta resistencia frente a la infección por el VIH, mientras que las que tienen dos copias de esta mutación en el gen resultan casi inmunes al virus.

El objetivo de la terapia con SB-728-T es obtener una nueva población de células CD4 que presenten resistencia a la infección por VIH, lo que haría que la terapia antirretroviral resulte innecesaria, lo que se conoce como cura funcional (es decir, en realidad no se elimina el virus del organismo, pero se minimizan sus efectos sobre la salud).

El tratamiento propuesto por la compañía consiste en la extracción de las  células CD4 del propio paciente, que serían expuestas al fármaco SB-728-T y, posteriormente, volverían a inyectarse en la misma persona. Con esto se espera que, con el tiempo, estas células modificadas, resistentes al VIH, acaben por reemplazar las células sensibles al virus y, así eliminen o reduzcan la necesidad de tomar la terapia antirretroviral, o al menos que no haya que tomarla de forma tan continua.

Según un representante de la empresa, los datos procedentes de estudios anteriores de fase I demostraron la existencia de una relación estadísticamente significativa entre el número de células-T CD4 circulantes con ambos pares de genes CCR5 modificados y la reducción de la carga viral de VIH tras una interrupción de la terapia antirretroviral. Los nuevos ensayos clínicos de fase II previstos están diseñados de forma específica para confirmar y ampliar estos hallazgos. En ellos se probarán dos estrategias para intentar aumentar el número de células CD4 resistentes al virus que se introducen en el paciente:

  • En el primero (denominado SB-728-902 y que, en esencia, constituye una prolongación de otro ensayo actualmente en marcha) se examinará el efecto del tratamiento con SB-728-T sobre la carga viral de las personas con VIH que hayan heredado una única mutación delta 32 en el gen que codifica el CCR5.
  • El segundo estudio (SB-728-1101) contará con la participación de pacientes con VIH sin la mutación CCR5 delta 32, que recibirán un tratamiento de quimioterapia antes de la infusión de las células CD4 modificadas para intentar mejorar la proliferación de dichos linfocitos en el organismo.


Para el ensayo SB-728-902 se inscribirán hasta 20 voluntarios con VIH que presenten una copia de la mutación CCR5 delta 32 y que estén recibiendo terapia antirretroviral en ese momento. Estas personas recibirán una única infusión intravenosa de 5.000 a 30.000 millones de células CD4 modificadas. Dos meses más tarde, estos voluntarios se someterán a una interrupción de su tratamiento antirretroviral durante 16 semanas. Sólo retomarán la terapia si su recuento de CD4 cae por debajo de las 350 células/mm3 o si su nivel de carga viral se mantiene por encima de las 100.000 copias/mL durante tres semanas consecutivas. Transcurridas las 16 semanas previstas, sólo los pacientes que mantengan una carga viral indetectable seguirán sin tomar fármacos antirretrovirales.

Por su parte, con el ensayo SB-728-1101 se pretende principalmente evaluar la seguridad y tolerabilidad de un tratamiento de quimioterapia con Cytoxan® (ciclofosfamida), que se administraría un día antes de la infusión de las células-T CD4 modificadas. Cytoxan® es un fármaco empleado para reducir de forma temporal el número de células CD4 en el organismo, que rápidamente se recupera al interrumpir la toma del medicamento.

La quimioterapia para crear las condiciones adecuadas ha sido empleada para aumentar la posibilidad de que las células trasplantadas prosperen en el tratamiento del cáncer y de numerosas enfermedades autoinmunes. El fármaco Cytoxan® ha sido empleado con anterioridad en personas con VIH y los estudios evidencia que, aunque reduce la concentración de linfocitos CD4, no tiene un efecto a largo plazo sobre el recuento de estas células.

Además de la seguridad, el estudio evaluará el efecto de Cytoxan® administrado de forma intravenosa en tres dosis posibles: 200mg, 500mg o 1.000mg sobre la posterior proliferación de las células modificadas, el efecto del tratamiento con SB-728-T sobre la carga viral tras la interrupción de la terapia antirretroviral, el cambio del recuento de CD4 y la persistencia a largo plazo de células modificadas. Este estudio contará al menos con 9 personas con VIH que estén recibiendo terapia antirretroviral.

Seis semanas después de la infusión de los linfocitos modificados, los pacientes con un recuento de CD4 de al menos 500 células/mm3 pasarán por una interrupción de tratamiento durante 16 semanas. Se recuperará la terapia en el caso de que los niveles de CD4 caigan por debajo de ese nivel o la carga viral supere las 100.000 copias/mL durante tres semanas.

La compañía espera presentar datos procedentes de estos ensayos clínicos a lo largo de este año 2012.

La justificación teórica para emplear estas técnicas para modificar los linfocitos-T CD4 hay que buscarla en el caso de Timothy Brown (durante mucho tiempo conocido simplemente como ‘el paciente de Berlín’), un hombre con VIH que, debido a que presentaba un cuadro de leucemia, fue sometido a dos trasplantes de células madre procedentes de un donante que presentaba dos mutaciones en el gen que codifica el CCR5 (CCR5 delta 32), una procedente de su padre y otra de su madre, y era incapaz genéticamente de producir células CD4 con unos correceptores CCR5 funcionales. En el caso de Brown, la terapia con las células madre no sólo le permitió curar su cáncer, sino que también parece que le ha permitido librarse de la infección por VIH. Hasta la fecha, ninguna de las pruebas a las que ha sido sometido detectó la presencia del virus en su organismo.

El procedimiento resulta demasiado caro y peligroso como para utilizarlo de forma general, pero sirvió como prueba de que era posible eliminar el virus y se comenzó la búsqueda de otras técnicas más asequibles y seguras para hacer lo mismo, como por ejemplo la denominada de ‘dedo de zinc’. Sin embargo, a pesar de lo prometedora que resulta esta terapia, se encuentra en sus primeras fases y los científicos piden prudencia, ya que aún existen muchas incógnitas respecto a su eficacia.

Fuente: Aidsmeds / Elaboración propia.
Referencias: Comunicado de prensa de Sangamo BioSciences (09/01/2012): Sangamo BioSciences Announces Initiation of Two New Phase 2 HIV Clinical Trials.

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