CROI 2013: Nuevos datos sobre un antagonista experimental de los correceptores CCR5 y CCR2

Juanse Hernández
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Cenicriviroc muestra actividad simultánea para inhibir la replicación del VIH y reducir la inflamación asociada a la infección crónica

De acuerdo con los resultados de un ensayo clínico, cenicriviroc, un fármaco experimental que bloquea los correceptores CCR5 y CCR2 de la superficie de las células T CD4, no solo se muestra eficaz contra el VIH y es mejor tolerado que los antirretrovirales actualmente disponibles, sino que también dispone de actividad inmunomoduladora, lo que podría reducir la inflamación asociada a la infección. Los hallazgos fueron presentados la semana pasada en Atlanta (EE UU) en el marco de la XX Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2013).

Cenicriviroc, al igual que maraviroc (Celsentri®), actúa inhibiendo el correceptor CCR5 que utiliza el virus para entrar en las células CD4. Además, también bloquea el CCR2, un correceptor presente en la superficie de monocitos, células dendríticas inmaduras y células CD4 de memoria. Cenicriviroc actuaría interfiriendo la unión entre el correceptor CCR2 y la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1, en sus siglas en inglés), una citoquina que promueve la migración de monocitos.

Aunque no se conoce en profundidad, parece que el correceptor CCR2 se ha asociado con una variedad de enfermedades relacionadas con procesos inflamatorios, algunas de las cuales son habituales en personas con VIH, como por ejemplo, aterosclerosis, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, fibrosis hepática y enfermedad cardiovascular. Además, cada vez es mayor la evidencia científica que indica que la inflamación crónica está detrás de una variedad de enfermedades no asociadas a sida, lo que ayudaría a explicar por qué en personas con VIH se observan tasas de mortalidad más elevadas que en la población general de la misma edad.

Durante esta edición de la CROI, investigadores estadounidenses dieron a conocer los resultados a 24 semanas del Estudio 202, un ensayo de fase IIb multicéntrico, a doble ciego, de doble simulación y de 48 semanas de duración, que está comparando la eficacia, seguridad y tolerabilidad de cenicriviroc con la de efavirenz (Sustiva®) en personas con VIH con tropismo CCR5 sin experiencia previa en el uso de tratamientos antirretrovirales.

Junto con los parámetros relacionados con el VIH, los investigadores examinaron los biomarcadores inmunitarios e inflamatorios con el fin de evaluar el efecto del fármaco sobre el CCR2, incluidos los niveles de MCP-1 y de CD14 soluble (un marcador de activación de los monocitos). Según los investigadores, en el ensayo SMART, que mostró que las interrupciones estructuradas del tratamiento antirretroviral aumentaban el riesgo de desarrollar infecciones oportunistas, enfermedades no asociados con sida y de muerte (véase La Noticia de Día 01/12/2006), se halló que tener un nivel más elevado de CD14 soluble fue un factor pronóstico independiente de muerte por cualquier causa.

Este estudio de búsqueda de dosis inscribió a un total de 143 pacientes con VIH que fueron evaluados de manera previa para comprobar que su virus tenía únicamente tropismo CCR5. Aunque más del 90% de los participantes fueron hombres, el grupo fue étnicamente diverso, siendo alrededor de un 60%, blancos; un 30%, negros; y un 25%, latinos. El promedio del recuento de CD4 fue de cerca de 400 células/mm3 y en torno a un 20% tenía un nivel de viremia elevado a nivel basal (igual o superior a 100.000 copias/mL).

Los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir (2:2:1) 100mg o 200g diarios de cenicriviroc o 600mg diarios de efavirenz (Sustiva®; también en Atripla®), en los tres casos acompañados de tenofovir/emtricitabina (Truvada®). Cuando arrancó el estudio, solo estaba disponible la formulación de 50mg de cenicriviroc, por lo que los participantes tuvieron que tomar 2 o 4 pastillas diarias (o sus correspondientes comprimidos de placebo) acompañadas de alimento por la mañana. En el caso de efavirenz, un comprimido (o su correspondiente placebo) antes de ir a dormir.

Los resultados muestran que, a la semana 24, se observaron tasas similares de participantes que alcanzaron carga viral indetectable (<50 copias/mL) en el análisis por intención de tratamiento en todos los grupos de terapia: un 76% en el grupo que tomó 100 mg de cenicriviroc; un 73% entre los participantes a los que se administró 200 mg de cenicriviroc; y un 71% entre los que recibieron efavirenz.

Sin embargo, las tasas de no respondedores virológicos fueron significativamente más elevadas en los grupos de pacientes que tomaron cenicriviroc (12 y 14%, respectivamente) que en el grupo que tomó efavirenz (4%). Esta discrepancia se debe, en gran parte, a la falta de datos a 24 semanas (contabilizados como fracasos), porque varios participantes de los grupos de cenicriviroc interrumpieron el tratamiento antes de lo previsto.

La probabilidad de no responder al tratamiento no estuvo condicionada por la carga viral basal. Se advirtió una tendencia hacia una menor respuesta en personas que tenían concentraciones mínimas (Cmin) del fármaco en plasma más reducidas.

Un total de cinco participantes de los dos grupos que recibieron cenicriviroc desarrollaron mutaciones de resistencia a los análogos de nucleósido/nucleótido (ITIN/t).

Por lo que respecta al tropismo viral, de seis participantes analizados, en uno se halló un cambio de tropismo, pasando de CCR5 exclusivamente a tropismo dual/mixto (es decir, el virus utiliza de forma indistinta el correceptor CXCR4 o el CCR5 para penetrar en las células).

Los aumentos de células CD4 fueron notables en todos los grupos de tratamiento –147, 170 y 135 células/mm3, respectivamente–, observándose una tendencia hacia un aumento mayor entre los dos grupos de pacientes que recibieron cenicriviroc.

En cuanto a los marcadores de inflamación, el estudio encontró que los niveles de MCP-1 aumentaron dependiendo de la dosis de cenicriviroc, lo que sugiere una menor actividad inflamatoria, y que estos permanecieron estables entre los pacientes que tomaron efavirenz. Los niveles de CD14 soluble se redujeron en los pacientes que recibieron cenicriviroc y aumentaron en los que se administró efavirenz.

El fármaco se mostro en general seguro y bien tolerado. Los efectos secundarios se dieron con menor frecuencia entre los pacientes que recibieron cenicriviroc. No se produjeron efectos secundarios graves o muertes en ningún grupo de tratamiento. Solo un 2% (n= 1) de los que tomaron cenicriviroc interrumpieron la toma del fármaco como consecuencia de los efectos secundarios, en comparación con un 18% de los que recibieron efavirenz.

En general, tampoco se detectaron diferencias significativas en los parámetros de seguridad de laboratorio entre los grupos de tratamiento. No obstante, un 14% de los pacientes que tomaron la dosis de 200mg tuvieron elevaciones de grado 3-4 de la enzima creatina fosfoquinasa, que volvieron a la normalidad tras finalizar el tratamiento. Por lo que se refiere a los niveles de lípidos, se apreciaron descensos en los niveles de colesterol total y de baja densidad (LDL, o ‘colesterol malo’) en los pacientes que recibieron cenicriviroc, mientras que dichos niveles aumentaron entre los que tomaron efavirenz.

En sus conclusiones, los investigadores señalan: “Cuando se utiliza en combinación con [Truvada®] en pacientes adultos con VIH con tropismo CCR5 y sin experiencia en el uso de tratamiento antirretroviral, ambas dosis de cenicriviroc una vez al día se mostraron eficaces; provocaron menos interrupciones como consecuencia de los efectos secundarios en comparación con efavirenz, y disminuyeron los niveles de colesterol toral y el LDL”. Y añaden: “Se precisarán ensayos clínicos adicionales que determinen el efecto de cenicriviroc sobre CD14 soluble”.

Los investigadores reconocen que la pauta utilizada en este estudio fue compleja y difícil de seguir (un total de 3 o 5 comprimidos [2 o 4 de cenicriviroc más uno de Truvada®]). El gran número de abandonos entre las personas que tomaron cenicriviroc –que dio lugar a una mayor tasa de fracasos– podría haber sido en parte atribuible a la dificultad de seguir la pauta de tratamiento. Sin embargo, con posterioridad, se ha desarrollado una nueva formulación con una dosis más elevada y se está trabajando en una combinación a dosis fija con otros agentes antirretrovirales.

Fuente: Hivandhepatitis.com / Elaboración propia.
Referencia: Gathe J, Cade J, DeJesus E, et al. Week-24 Primary Analysis of Cenicriviroc vs Efavirenz, in Combination with Emtricitabine/Tenofovir, in Treatment-naïve HIV-1+ Adults with CCR5-tropic Virus. 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Atlanta, March 3-6, 2013. Abstract 106LB.

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