De todos los factores de riesgo, tomar monoterapia basada en dolutegravir se asocia de manera más sólida con resistencia a este inhibidor de la integrasa
Ningún fármaco antirretroviral es inmune al desarrollo de resistencia viral, pero dolutegravir (Tivicay®; también incluido en las coformulaciones de Dovato®, Juluca® y Triumeq®), uno de los fármacos frente el VIH más utilizados, ha demostrado tener hasta ahora una excelente barrera frente al desarrollo de resistencia. Sin embargo, un gran estudio que analizó datos de varios países halló que la resistencia era más común en personas que tomaban dolutegravir en monoterapia o biterapia con lamivudina, o que tenían resistencia a los análogos de nucleósido (ITIN) –los medicamentos principales generalmente combinados con dolutegravir). En su artículo publicado en The Lancet HIV, un equipo internacional de investigadores advierte de que pueden ocurrir diversos grados de resistencia incluso con regímenes basados en dolutegravir y que la resistencia debe monitorizarse más cuidadosamente.
En estudios clínicos y de la vida real, el fracaso del tratamiento con regímenes basados en dolutegravir generalmente se observa en menos del 5% de los participantes. Incluso en el caso de fracaso del tratamiento, muy pocas personas desarrollan resistencia al fármaco, por lo que se dice que tiene una alta barrera genética al desarrollo de resistencia. Esto es importante porque significa que el medicamento podría reutilizarse con una combinación diferente. También significa que el fracaso del tratamiento con dolutegravir no suele limitar las opciones de tratamiento futuras, ya que la mayoría de las personas no tendrán resistencia que pueda afectar al éxito de su tratamiento con medicamentos similares en el futuro.
En este estudio, el VIH del 6% de los participantes tenía algún grado de resistencia frente a dolutegravir y las probabilidades de desarrollar resistencia estuvieron influenciadas por el régimen que seguían estas personas. Además, aquellos con una variante no B del VIH tenían un mayor riesgo de resistencia a dolutegravir.
Ocho cohortes de Canadá, Francia, Alemania, Italia, Países Bajos, Suiza, Sudáfrica y Reino Unido aportaron datos de 599 personas que tenían una carga viral detectable tomando una terapia basada en dolutegravir y se sometieron a pruebas de resistencia. Se recopilaron datos solo de aquellos a quienes se les realizaron pruebas de resistencia desde las dos semanas después de comenzar hasta los dos meses después de suspender un régimen basado en dolutegravir. Con esta información, los investigadores intentaron detectar mutaciones de resistencia (cambios en el virus que podrían darle ventaja frente a dolutegravir) y el grado de resistencia.
Para analizar los factores de riesgo asociados a resistencia a dolutegravir, observaron los datos solo de aquellos que fueron seguidos durante, al menos, un año desde que comenzaron a usar dolutegravir. Esto llevó a la inclusión del 90% (n=540) de todos los participantes en el análisis.
Las características principales entre todos los participantes y el subgrupo analizado adicionalmente en busca de factores de riesgo fueron similares. Dos tercios eran hombres y la mayoría tenía el subtipo B, con una presencia menor de los subtipos C, A y G (cada uno alrededor del 10%). El 80% estaba en terapia triple con dolutegravir, mientras que sólo el 12% estaba en biterapia y el 3% en monoterapia. Más del 80% había cambiado al régimen basado en dolutegravir desde uno anterior, mientras que menos del 20% comenzó la terapia frente el VIH directamente con un régimen que contenía dolutegravir. Un tercio de los participantes había tomado previamente un régimen que contenía inhibidores de la integrasa de primera generación.
Dolutegravir, al ser un inhibidor de la integrasa de ‘segunda generación’, tiene una barrera genética de resistencia al VIH más elevada; sin embargo, algunas mutaciones de resistencia adquiridas mientras se estaba tomando una pauta que contenía un inhibidor de la integrasa de primera generación –como raltegravir (Isentress®)– podrían aumentar las probabilidades de resistencia a dolutegravir, por lo que se trata de un factor importante a tener en cuenta.
El catorce por ciento de todos los participantes tenía, al menos, una mutación de resistencia a los inhibidores de la integrasa y el 3% tenía más de una. Curiosamente, haber tomando una pauta que contenía un inhibidor de la integrasa de primera generación no pareció influir significativamente en la probabilidad de resistencia actual a los inhibidores de la integrasa, pero aun así aumentó el número total de mutaciones de resistencia.
Es importante señalar que la presencia de una mutación de resistencia no se traduce directamente en un fracaso del tratamiento, por lo que algunas mutaciones pueden estar presentes sin afectar a la supresión viral. Por lo general, sólo determinadas mutaciones o combinaciones de mutaciones provocan el fracaso del tratamiento. Lo contrario también puede suceder: en determinadas ocasiones es posible que no se alcancen niveles indetectables a pesar de la falta de mutaciones de resistencia. Dicho esto, el VIH del 94% de los participantes era completamente sensible (carecía de resistencia) a dolutegravir.
Del 6% restante, un 1% tenía resistencia potencial de bajo nivel; otro 1% tenía resistencia de bajo nivel; un 3% tenía resistencia de nivel intermedio y otro 1% tenía resistencia de alto nivel.
De todos los factores de riesgo, estar tomando monoterapia con dolutegravir en lugar de triple terapia triple tuvo la asociación más fuerte con resistencia a dolutegravir. Si bien no es sorprendente que la monoterapia haya contribuido al aumento de resistencia, sí lo es que hubiese 18 personas en monoterapia, ya que ninguna de las directrices de tratamiento del VIH existentes respalda su uso.
La biterapia basada en dolutegravir también se asoció con un mayor riesgo de resistencia a este inhibidor de la integrasa; particularmente biterapias que incluyen dolutegravir/lamivudina (Dovato®). Otras terapias duales con dolutegravir tuvieron una asociación más débil con el desarrollo de resistencia.
A pesar de otros datos que dan tranquilidad sobre la eficacia de las biterapias basadas en dolutegravir, estos hallazgos advierten de que la biterapia, particularmente con lamivudina, aún puede conllevar cierto nivel de mayor riesgo de resistencia.
La presencia de resistencia a dolutegravir se relacionó con la resistencia a los ITIN que lo acompañan, como lamivudina y abacavir (ambos coformulados con dolutegravir en Triumeq®). Afortunadamente, el VIH de la mayoría de los participantes (82%) era completamente sensible a los ITIN y solo el 2% tenía un alto nivel de resistencia, aunque los niveles más bajos de resistencia a los ITIN también parecían correlacionarse con varios niveles de resistencia a dolutegravir. Una tendencia similar apareció con otra clase de medicamentos frente al VIH: los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN) –como rilpivirina (Edurant®) coformulada con dolutegravir en Juluca®–, pero solo con niveles de resistencia intermedios y elevados. Los ITINN cumplen la misma función que los ITIN, pero con un mecanismo de acción un poco diferente. Una vez más, el VIH de la mayoría de los participantes (73%) era totalmente sensible a los NNRTI.
Si el virus se vuelve resistente a los medicamentos que acompañan a dolutegravir, se crea una situación de monoterapia no deseada (a menudo denominada ‘monoterapia funcional’, ya que los otros medicamentos, aunque están presentes, ya no funcionan). Estos medicamentos suelen ser ITIN (o, a veces, ITINN) y tiene sentido que el riesgo de resistencia a dolutegravir pueda aumentar ya que los otros medicamentos están funcionalmente “ausentes”. Su función es esencial ya que bloquean la conversión del genoma viral a una forma más compatible que luego puede fusionarse con nuestro propio genoma, de lo contrario el virus no sobreviviría.
Sin embargo, el estudio tiene la limitación de que no puede decirnos la dirección de esta resistencia: si fue la resistencia a dolutegravir la que provocó las resistencias a los ITIN e ITINN o justamente al revés. En otras palabras, no se puede determinar claramente la relación causa-efecto.
Los subtipos no B del VIH parecían aumentar el riesgo de resistencia a dolutegravir; esto fue más pronunciado para el subtipo A. Sin embargo, de todos los factores de riesgo, este mostró una asociación algo más débil con la resistencia.
Una limitación del estudio es que casi todos los datos provienen de cohortes de Europa y América del Norte, donde el subtipo B es la principal forma de VIH. En África, donde se concentra la mayoría de las infecciones por VIH, existe una mayor diversidad y domina el subtipo C.
Es importante distinguir algunos conceptos: la presencia de resistencia no significa necesariamente un fracaso del tratamiento (carga viral detectable), pero puede aumentar su riesgo. Lo que es más importante es que la resistencia a un fármaco en una combinación determinada puede crear una terapia dual o monoterapia no intencionada que puede aumentar el riesgo de resistencia a los otros fármacos de la combinación. Además, en personas con cargas virales detectables, esos virus resistentes pueden transmitirse a otras personas. Aquí es donde el problema crece, ya que estas cepas resistentes pueden propagarse a más personas y limitar sus opciones de tratamiento.
Dado que dolutegravir es actualmente la piedra angular de la terapia frente al VIH debido a su excelente eficacia, buena seguridad y precio cada vez menor, la propagación de cepas resistentes sería un importante revés en la respuesta mundial frente al VIH. Este revés se sentiría de manera más significativa en los países de ingresos bajos y medios, ya que la disponibilidad de opciones de tratamiento alternativas e igualmente efectivas es limitada y a menudo obstaculizada por la política, la logística y el presupuesto de un país para estos medicamentos. Para evitar este escenario, la disponibilidad constante de medicamentos, la atención sanitaria accesible, el asesoramiento sobre el cumplimiento terapéutico y el seguimiento de la resistencia se encuentran entre las primeras cosas que se deben mejorar y aplicar más ampliamente.
Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencia: Loosli T. et al. Resistencia a los medicamentos del VIH-1 en personas que reciben terapia antirretroviral basada en dolutegravir: un análisis de cohorte colaborativo. The Lancet VIH 10:e733-e741, 2023. DOI: https://doi.org/10.1016/S2352-3018(23)00228-X
