¿Por qué no bajan los CD4 en algunas personas con carga viral detectable?

Xavier Franquet
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Un equipo de la Clínica Mayo encuentra una explicación a esta aparente contradicción

Un equipo de investigadores de la Clínica Mayo ha descubierto un mecanismo por el cual ciertos virus con unas mutaciones determinadas -que confieren resistencia a la clase de antirretrovirales llamados inhibidores de la proteasa [IP]- son, contrariamente a lo que cabría esperar, menos agresivos para el sistema inmunitario. Al menos, en lo que a la destrucción de linfocitos-T CD4 se refiere.

El propósito de la investigación, cuyos resultados han sido publicados en la edición digital del 24 de noviembre de PLoS Pathogens, fue alcanzar un mayor conocimiento y comprensión de lo que ocurre en aquellas personas cuyo tratamiento ha fracasado virológicamente -y, por tanto, tienen la carga viral detectable con virus resistente- pero sus recuentos de CD4 no descienden, sino que, en algunos casos, incluso aumentan. Lo más habitual es que cuando se produce un fracaso virológico del tratamiento, y el virus se reproduce, el recuento de CD4 empiece a disminuir. En este grupo de pacientes, a pesar de que el VIH mutado se replica de igual modo que el de tipo salvaje, ello no conlleva una reducción paulatina de los CD4. Una de las razones que explicaría esto se encuentra en el tipo de resistencia que se ha desarrollado en esos virus.

En concreto, en la proteasa del VIH de estas personas se han identificado las mutaciones I54V y V82A. Ambas pueden emerger con el uso de la mayor parte de antirretrovirales de la clase de los IP y pueden comprometer la eficacia de casi todos los fármacos de esta clase. Al parecer, desempeñan un papel importante en este fenómeno.

La proteasa del VIH es una enzima fundamental para la progresión de la infección, pues interviene en el ciclo vital del virus, dentro del citoplasma de la célula infectada. Su misión es partir proteínas virales para que puedan ser usadas en la formación de nuevos virus. Además de este efecto, también se sabía que la proteasa tiene un papel importante en la destrucción de linfocitos-T CD4. Los resultados de esta investigación vienen ahora a arrojar más luz sobre este mecanismo tóxico para las células y, por extensión, para el sistema inmunitario. Así, siguiendo el mismo procedimiento, la proteasa corta también otras proteínas naturales de la célula, como la procaspasa 8. El resultado de este proceso es una nueva proteína llamada Casp8p41.

La proteína Casp8p41 sólo se encuentra en la infección por VIH y está directamente involucrada en la muerte celular. Lo que este grupo de investigadores ha observado es que las células infectadas por virus que tienen las mencionadas mutaciones en la proteasa (I54V y V82A) producen menos Casp8p41, lo que conduce a una menor muerte celular. Además, también se ha advertido una menor tasa de destrucción de células no infectadas, aunque el mecanismo por el que esto sucede no ha podido todavía ser determinado.

En la discusión que acompaña a los resultados del estudio, los autores sugieren que, a continuación, será interesante analizar qué sucede con la producción de Casp8p41 cuando se combinan I54V y V82A con otras mutaciones que no se asocian con este efecto, como por ejemplo la L63P o la L90M; o con mutaciones que no tienen lugar en la proteasa (polipéptido gag-pol, por ejemplo), pero que influyen en su actividad. Otra mutación que también, aunque en menor medida, se asoció a menos creación de Casp8p41 y de muerte celular, en comparación con lo que se observa con el virus salvaje (sin mutaciones), fue la L10I.

A pesar de que todavía es pronto para valorar las implicaciones futuras de este descubrimiento, A. D. Badley, uno de los investigadores, declaró que “los resultados del presente estudio sugieren que si un tratamiento está fracasando en un paciente, y no se dispone de otros fármacos eficaces, podría ser mejor seguir tomando el mismo tratamiento para aprovecharse de esta capacidad mermada del VIH para destruir células CD4”.

Un pasó más allá, que este mismo equipo de científicos está dando, consiste en estudiar si la medición de los niveles de Casp8p41 podría ayudar a determinar cuándo debe cambiarse la terapia antirretroviral. De hecho, ya se ha desarrollado un método para medirlos en la sangre de los pacientes. Todos estos nuevos hallazgos podrían llevar a la creación de una nueva herramienta diagnóstica para el tratamiento del VIH que sirviera para predecir si el virus de un paciente va a destruir células CD4

Hasta la fecha, la mutación I54V se ha asociado con diferentes grados de resistencia a todos los IP excepto a darunavir/r (Prezista®/Norvir®). En concreto, ha mostrado reducir la susceptibilidad in vitro o la respuesta virológica in vivo a indinavir/r (Crixivan®/Norvir®), lopinavir/r (Kaletra®), nelfinavir (Viracept®) y saquinavir/r (Invirase®/Norvir®). La mutación V82A también se asocia con resistencia a todos lo inhibidores de la proteasa, excepto a darunavir/r. En su presencia, estaría contraindicado el empleo de indinavir/r; asimismo, se ha visto que reduce la susceptibilidad in vitro o la respuesta virológica in vivo a lopinavir/r y nelfinavir. Los investigadores de la Clínica Mayo han bautizado a estas mutaciones con el nombre de mutaciones asociadas a la discordancia (MAD; o DAM, en sus siglas en inglés).

Fuente: HIVandHepatitis / Stantford HIV Drug Resitance Database / Elaboración propia.

Referencias: Natesampillai S, Nie Z, Cummins NW, Badley AD, et al. Patients with Discordant Responses to Antiretroviral Therapy Have Impaired Killing of HIV-Infected T Cells. PLoS Pathogens 6(11): e1001213 (Abstract); 24 de noviembre de 2010.

Mayo Clinic. Mayo Researchers Find Drug-Resistant HIV Patients With Unimpaired Immune Cells. Comunicado de prensa; 30 de noviembre de 2010.

 

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