La integración del material genético del VIH en el núcleo celular desencadenaría la muerte de la célula CD4

Francesc Martínez
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La inhibición de la entrada o de la integrasa detendría la pérdida de CD4, pero permitiría el desarrollo de reservorios virales

Un estudio publicado en la edición digital de Nature ha hallado que la integración del ADN en el núcleo de las células CD4 activaría una proteína capaz de desencadenar, finalmente, la muerte celular. Inhibir este proceso frenaría, por un lado, el descenso de CD4. No obstante, también estaría permitiendo la existencia de células infectadas de forma latente por el VIH, es decir, los reservorios.

La progresión de la infección por VIH, en personas que no reciben tratamiento, va eliminando las células CD4 que utiliza para reproducirse. Sin embargo, el mecanismo por el cual induce la muerte celular ha sido un enigma para los investigadores durante los 30 años de epidemia.

Para lograr entender dicho mecanismo, los autores del presente estudio diseñaron un estudio in vitro llevado a cabo con cultivos de células CD4. Al comparar los efectos de la infección de los cultivos por cepas de VIH comunes con los asociados a la infección por cepas con mutaciones que afectaban a la funcionalidad de la enzima integrasa (la que inhiben fármacos como raltegravir [Isentress®] o elvitegravir [fármaco presente en la píldora combinada Stribild®, aún no disponible en España]), los investigadores establecieron la hipótesis de que la muerte celular estaría relacionada con el proceso de integración del material genético viral en el núcleo celular, proceso mediado por la integrasa.

Al analizar en mayor profundidad el proceso de integración del ADN viral (procedente del ARN tras la actividad de la transcriptasa inversa) en el núcleo celular, se observó que la integración de dicho ADN activaba una proteína llamada proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK, en sus siglas en inglés).

Dicha proteína, que en células no infectadas se encarga de reparar regiones dañadas del ADN, en las células infectadas por VIH, según los hallazgos del estudio, tendría una actividad destructiva, produciendo una serie de alteraciones en el material genético celular que desencadenarían la muerte de las células.

De hecho, la activación de la DNA-PK se produciría como consecuencia de los daños causados por la integrasa viral para introducir el material genético del virus en el núcleo. Como se trata de una enzima reparadora de ADN, los daños causados por la integrasa la activan. En cualquier caso, en vez de reparar el ADN, en células infectadas por VIH, la DNA-PK adquiriría una función destructiva, generando una vía de señalización que desencadena la muerte de la célula CD4.

De acuerdo con los autores, los resultados del ensayo señalarían que los tratamientos basados en la inhibición de la integrasa (raltegravir, elvitegravir o el fármaco en investigación dolutegravir) o la de pasos anteriores en el ciclo vital del virus como la inhibición de la entrada (con medicamentos tales como maraviroc [Celsentri®] o enfuvirtida [Fuzeon®]) podrían inhibir no únicamente la replicación viral, sino que también permitirían la conservación de las células CD4 y, en consecuencia, de la función inmunitaria (algo que puede ser muy importante para personas con respuesta inmunitaria discordante). Con todo, mantener con vida células CD4 que contienen al VIH en su núcleo de forma latente significaría estar promoviendo reservorios del VIH, lo cual sería contraproducente en el camino hacia la cura funcional de la infección.

En otro orden de cosas, el presente hallazgo podría permitir el desarrollo de una nueva familia de fármacos para utilizar en el tratamiento de la infección por VIH, que podría prevenir el descenso de los niveles de CD4 a través de la inhibición de la enzima DNA-PK.

Fuente: HIVandHepatitis.
Referencia: Cooper A, García M, Petrovas C, et al. HIV-1 causes CD4 cell death through DNA-dependent protein kinase during viral integration. Nature. June 5, 2013 (Epub ahead of print).

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