CROI 2023: Autotrasplantes de células CD4 modificadas para el control del VIH sin antirretrovirales

Francesc Martínez
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Dos pequeños estudios logran resultados prometedores, pero aún es preciso mejorar la técnica con el fin de aumentar su eficacia y escalabilidad y reducir su coste

Una única infusión venosa de células CD4 modificadas genéticamente conseguiría incrementar los niveles de CD4, reducir el reservorio del VIH y permitiría el control de la carga viral durante un periodo que oscilaría entre varias semanas y varios años en función de la persona, según reflejan los resultados de dos ensayos clínicos presentados en la Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas (CROI 2023), celebrada recientemente en Seattle (EE UU)

La cura funcional de la infección por el VIH es uno de los grandes objetivos de este campo de investigación, pero hasta la fecha apenas un puñado de personas lo han logrado (véase La Noticia del Día 21/02/2023). Para conseguirlo, en todos los casos documentados hasta la fecha ha sido necesario llevar a cabo una intervención muy agresiva que entraña un elevado riesgo para la persona y que –en realidad– su propósito principal era el tratamiento de una leucemia, patología que decantaba el balance riesgo-beneficio de la técnica, que la infección por el VIH no justificaba por sí sola. Por este motivo, esta estrategia no puede ser usada de forma generalizada. Sin embargo, sí que supuso una prueba de concepto de cara al desarrollo de otras técnicas menos agresivas que buscan obtener un resultado similar.

Una de estas técnicas mencionadas es la que fundamentó los ensayos clínicos presentados en la CROI 2023. Tomando como referencia el enfoque utilizado en los trasplantes de médula antes descritos (es decir, la introducción de células CD4 sin el correceptor CCR5, que las vuelve resistentes a la entrada de la mayor parte de las cepas del VIH), en este caso ello se extrajeron células CD4 de la sangre de las personas para modificarlas genéticamente de modo que se bloquease la expresión del correceptor CCR5. Una vez conseguido, se volvieron a introducir en el torrente sanguíneo de los participantes. Como se mencionó, el objetivo es conseguir un resultado similar al del trasplante con un menor riesgo para la persona y, a este respecto, un estudio de fase 1 realizado 10 años atrás con esta técnica ya evidenció sus buenos niveles de seguridad y tolerabilidad, aunque poco se sabía sobre su eficacia.

En su presentación en la CROI 2023, los investigadores resumieron los resultados de dos ensayos clínicos, que a pesar de haber sido hechos públicos en 2021, aún siguen sin haber sido revisados por pares y, por tanto, no han sido reflejados en una publicación científica. Unas primeras presentaciones en conferencias años atrás ya habían apuntado su potencial, pero todo ello quedo interrumpido, probablemente por contar con muestras pequeñas y evidenciar resultados dispares en función del participante (véase La Noticia del Día 19/09/2013).

En el primero de los ensayos (SB-728-902) se realizó una infusión única de células modificadas siguiendo la técnica antes descrita a 9 personas con el VIH clasificadas con respuesta inmunitaria discordante al tratamiento antirretroviral (es decir que, a pesar de estar en tratamiento antirretroviral efectivo durante años, presentaban niveles bajos de CD4, frecuentemente entre las 200 células /mmy las 500 células /mm3). Se realizó el seguimiento de estas personas a lo largo de 4 años.

Tras la infusión de células, los participantes experimentaron aumentos promedio en los niveles de CD4 de 162 células /mm3 a lo largo de un periodo de entre 3 y 4 años. Además, cuatro de los nueve participantes alcanzaron una reducción del 90% en sus reservorios del VIH, medidos como copias de ADN viral por cada millón de células CD4.

Para explorar en qué modo la infusión de células CD4 modificadas reducían los reservorios, los investigadores analizaron estos linfocitos y hallaron un tipo particular de célula CD4 de vida larga conocidas como células madre T de memoria (TSCM, en sus siglas en inglés). Dichas células no habían sido detectadas antes de la infusión y, en cambio, fueron detectadas hasta cuatro años después de la misma.

El segundo de los ensayos (conocido como SB-728-1101) contó con la participación de nueve personas que habían recibido dosis crecientes de ciclofosfamida, un tipo de quimioterapia, que en el estudio se utilizó por su capacidad para promover la producción de células CD4, un efecto secundario algo paradójico del fármaco. Tras un preacondicionamiento con ciclofosfamida, los participantes recibieron una infusión de células CD4 modificadas siguiendo la misma técnica del estudio anterior e interrumpieron su tratamiento antirretroviral seis semanas después.

Cuatro de las 9 personas sobrepasaron las 10.000 copias/mL de carga viral a la semana 22 y volvieron a iniciar el tratamiento antirretroviral. El resto de participantes presentaron cargas virales menores y continuaron la interrupción del tratamiento durante un mínimo de 12 meses. De hecho, uno de los participantes seguía manteniendo una carga viral inferior a 100 copias/mL cinco años después de recibir el tratamiento. Cabe destacar que esta persona ya contaba con una copia del gen mutado del correceptor CCR5 de forma natural, hecho que podría haber favorecido sus resultados.

Los participantes que mantuvieron la interrupción del tratamiento durante 12 meses o más tenían mayores niveles de TSCM. Además, a mayores niveles de dichas células la carga viral era inferior, lo que podría convertir a dichas células en un biomarcador de resistencia al VIH e incluso de respuesta al trasplante de células CD4 modificadas.

Los investigadores señalaron que la escalabilidad del proceso de modificación e infusión de CD4 resulta difícil por ser una técnica compleja y que precisa de maquinaria muy especializada. A esto se le suma que solo se ha probado en unas pocas personas y ha arrojado resultados dispares, por lo que la voluntad de desarrollar la técnica se ve reducida. En todo caso, es importante seguir investigando y mejorando esta técnica para lograr una mayor eficacia, hecho que favorecería la inversión de mayores recursos en su desarrollo que permitirían abaratan su coste y permitir un acceso futuro más amplio a dicha estrategia.

Fuente: Aidsmap / Elaboración propia (gTt-VIH).

Referencias: Enriquez A et al. Single Infusion Of Stem Like CCR5-Modified CD4 T Cells Provide Long-Term HIV Control. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Seattle, abstract 182, 2023.

Zeidan J et al. Infusion of CCR5 Gene-Edited T Cells Allows Immune Reconstitution, HIV Reservoir Decay, and Long-Term Virological Control. bioRXiv, preprint, 1 March 2021. https://doi.org/10.1101/2021.02.28.433290

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