Resistencia a maraviroc en personas con VIH pretratadas

Juanse Hernández
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Un estudio subraya la importancia de combinar este fármaco con otros antirretrovirales activos

La llegada de los nuevos medicamentos antirretrovirales, algunos recientemente aprobados y otros en las últimas fases de su desarrollo, ampliará las opciones terapéuticas para muchas personas con VIH, sobre todo para aquéllas que tienen más experiencia en el uso de tratamientos antirretrovirales (TARV). Este nuevo escenario comienza a plasmarse en las recomendaciones de tratamiento, las cuales subrayan que la prioridad número uno en el tratamiento de la infección por VIH debería ser conseguir la indetectabilidad viral, incluso en personas con una amplia experiencia en el uso de TARV y con virus resistentes a los fármacos disponibles. A la hora de confeccionar un régimen de rescate, las directrices de tratamiento recomiendan que las personas multitratadas inicien un nuevo régimen que incluya, como mínimo, dos medicamentos a los que su VIH sea todavía sensible. De no ser así, la probabilidad de que la TARV fracase es elevada.

Uno de estos nuevos antirretrovirales es maraviroc (MVC, Celsentri®), que actúa bloqueando una de las membranas de la superficie de la célula CD4 (el correceptor CCR5) y que el virus utiliza para unirse a ella y penetrar en su interior. Su uso requiere la realización previa y necesaria de una prueba que determine si el virus de la persona candidata a tomar MVC emplea el correceptor CCR5 para unirse a la célula (tropismo). Sin embargo, algunas formas del VIH prefieren utilizar otro correceptor, el CXCR4, y hay poblaciones virales compuestas por virus que usan indistintamente uno u otro correceptor (poblaciones duales); e incluso las hay que son una mezcla de virus con tropismo CCR5, CXCR4 y dual (poblaciones mixtas).

Según un estudio presentado la semana pasada en Washington (EE UU), en el III Taller Internacional ‘Impedir la entrada del VIH’, tener sólo uno o ningún fármaco activo en el régimen antirretroviral de base explicaría el desarrollo de virus resistentes a MVC en los ensayos MOTIVATE 1 y 2, dos estudios paralelos, de reparto aleatorio, doble ciego y controlados con placebo que evalúan la seguridad y eficacia de MVC más una terapia de base optimizada en personas con VIH multitratadas. Los investigadores observaron también que las cuatro personas cuyos virus desarrollaron resistencia a MVC durante el estudio tenían bajas concentraciones del medicamento.

Un total de 38 personas inscritas en estos estudios cumplió los criterios de fracaso virológico con virus con tropismo CCR5, de las cuales 12 tomaban MVC (7, la dosificación de una vez al día, y 5, la de dos veces al día, que es la pauta de dosificación definitiva). En 4 de estas 12 personas cuyos regímenes con maraviroc fracasaron, los investigadores detectaron la emergencia de mutaciones en el gen que codifica el área V3 de la proteína gp120 de la cubierta del VIH.

Estas mutaciones difirieron de una persona a otra, pero las cuatro tenían virus con tropismo CCR5 en el momento en que el régimen fracasó. Tres de estas cuatro personas estaban tomando la dosificación de una vez al día. Antes de que comenzaran a tomar MVC, sus cargas virales oscilaron entre 4,87 y 5,64 log10 copias/mL, y sus recuentos de CD4, entre 4 y 177 células/mm3.

Para conocer mejor el mecanismo de desarrollo de resistencia a MVC, los investigadores determinaron la susceptibilidad viral al mismo y a los medicamentos que componían el régimen de base en los cuatro participantes, antes de comenzar la terapia de rescate con MVC y en el momento en que el régimen fracasó. También el equipo midió las concentraciones de este medicamento en las muestras obtenidas de los 4 pacientes durante el ensayo.

Según los resultados de las pruebas de resistencia previas al estudio, las mutaciones de resistencia a MVC emergieron en 3 personas que no tenían medicamentos activos en su régimen de base. La persona restante tenía sólo un medicamento activo en el régimen de base, enfuvirtida (Fuzeon®), y su VIH se hizo resistente a este medicamento durante el ensayo.

Estas cuatro personas, además de tener mutaciones de resistencia a MVC, tenían bajas concentraciones del fármaco durante el estudio. Dos personas que tomaban la dosificación de una vez al día y una persona que tomaba la dosificación de dos veces al día tuvieron unas concentraciones medias de MVC de 93 a 98 ng/mL (justo por debajo de la concentración mínima exigida de 100 ng/mL). En el cuarto participante, que tomó la dosificación de una vez al día, la concentración alcanzó una media de sólo 44 ng/mL.

El tiempo hasta que se produjo el fracaso del tratamiento fue, respectivamente, de 49, 58 y 169 días en los tres participantes que no tenían fármacos activos excepto MVC en su terapia de rescate. En el cuarto participante, que contaba con enfuvirtida como único fármaco activo en el régimen de base, transcurrieron 114 días hasta que se produjo el fracaso.

De las ocho personas en las que MVC fracasó sin que hubiera indicios de mutaciones de resistencia, 3 no tenían ningún fármaco activo en el régimen de base, 2 tenían un fármaco activo, 2 disponían de dos antirretrovirales activos y 1, tres. Las concentraciones de MVC fueron buenas en 2 de estas ocho personas (205 y 268 ng/mL), ligeramente bajas en otras dos (97 y 94 ng/mL) –una de las cuales interrumpió temporalmente la toma de MVC–, y muy bajas en otras 4 (de 1 a 50 ng/mL).

Fuente: NATAP / Elaboración propia.
Referencia: Mori J, Lewis M, Simpson P, et al. Characterization of maraviroc resistance in patients failing treatment with CCR5-tropic virus in MOTIVATE 1 and 2. Targeting HIV Entry: 3rd International Workshop. December 7-9, 2007. Washington, DC. Abstract 21.

Mori J, Mosley M, Lewis M, et al. Characterization of maraviroc resistance in patients failing treatment with CCR5-tropic virus in MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2. Antiviral Therapy 2007;12:S12. Abstract 10.

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