Nuevas alternativas terapéuticas experimentales: trasplante de células madre resistentes al VIH

Francesc Martínez
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El único caso trasplantado lleva más de 27 meses sin tratamiento y con carga viral indetectable

El pasado 20 de abril, se llevó a cabo un encuentro  en Berlín (Alemania) en el que participó un panel de expertos multidisciplinar –formado por hematólogos, especialistas en VIH y representantes de registros de donantes de médula ósea– para analizar las implicaciones del exitoso trasplante de células madre de un donante con CD4 sin correceptor CCR5 funcional [con la mutación CCR5-delta32] a un paciente alemán (véase La Noticia del Día 16/07/2008), quien, tras más de 27 meses sin tratamiento anti-VIH, sigue con carga viral indetectable.

Uno de los datos sorprendentes expuesto en el encuentro sobre dicho trasplante fue el hecho de que, aunque las células trasplantadas protegían teóricamente sólo frente al VIH con tropismo CCR5 (puesto que se trataba de células en que dicho correceptor no era funcional) y el paciente presentaba un 2,9% de poblaciones de VIH con tropismo CXCR4 antes del trasplante, el previsible aumento de las poblaciones de virus en teoría resistentes no ha tenido lugar y el paciente sigue con carga viral indetectable. Una posible explicación sugerida por los expertos es que el desarrollo del tropismo CXCR4 efectivo es un proceso gradual que necesita un tiempo de adaptación. Mediante la quimioterapia previa al trasplante, se eliminaron una cantidad enorme de CD4 y células madre, y este hecho pudo prevenir el desarrollo de poblaciones de VIH con tropismo CXCR4.

Otro hecho destacable fue que, si bien se detectaron macrófagos con correceptor CCR5 en la mucosa intestinal 5 meses después del trasplante, éstos, considerados reservorios virales a largo plazo, no generaron ningún rebote viral. Esto podría indicar que la eliminación de las células huésped principales del VIH puede ser suficiente para prevenir un rebote viral.

El análisis de toda esta información, llevado a cabo por el panel de expertos, puso de manifiesto diferentes alternativas, entre las que destacaron el trasplante de células madre de un donante compatible con la mutación CCR5-delta32 (el caso del paciente alemán), la obtención de dichas células a partir de bancos de sangre de cordón umbilical, o la modificación de células madre propias mediante la inclusión de transgenes que confieran resistencia al VIH.

El trasplante a partir de un donante tiene la dificultad de que el perfil de éste (persona con dos copias del gen mutado) sólo representa el 1-3% de las personas de etnia blanca [en el resto de etnias, la distribución es mucho inferior]. Si esta presencia ya es baja, el hecho de que además se trate de un donante compatible es todavía más difícil. Estas dificultades podrían reducirse por medio de la creación de una red mundial de bancos de células madre –actualmente en proceso–, que permitiría hallar donantes compatibles con mayor facilidad.

El uso de células madre obtenidas a partir de la sangre de cordón umbilical podría ser más efectivo, pudiendo trasplantarse con éxito incluso en casos de compatibilidad parcial. La falta de experiencia en este tipo de trasplantes en personas con VIH, algunos problemas legales relacionados con el cribado de muestras de cordón umbilical –que no forma parte del consentimiento informado que firmaron las madres donantes– y la posible necesidad de más de una unidad de sangre de cordón umbilical por trasplante son las principales desventajas de esta alternativa.

La opción propuesta más prometedora fue la introducción de genes de resistencia en células madre del paciente, lo que podría  reducir en gran medida –e incluso permitir el dejar de tomar– la terapia antirretroviral si el autotrasplante funcionara. El fundamento de este método es que, aunque siguieran existiendo poblaciones de células madre susceptibles al VIH, con el tiempo, la selección impuesta por la presencia del virus haría que la población de células con el nuevo gen acabara siendo mayoritaria y, posteriormente, la única. La experiencia existente en la actualidad sugiere que deben buscarse genes que bloqueen pasos del ciclo vital del virus previos a la integración en el ADN nuclear.

Hoy en día, se está realizando un ensayo de fase I/II en el que se ha añadido a las células madre un gen que dificulta la entrada del virus a la célula de forma similar a como lo hace enfuvirtida (T-20, Fuzeon®). Los resultados de la fase I mostraron que las células trasplantadas fueron bien toleradas y tuvieron una buena supervivencia a largo plazo. La actual fase I/II ensayará la eficacia del método en 10 personas con VIH con indicación independiente de dicho trasplante  (como por ejemplo casos de linfomas de alto riesgo). Si esta experiencia funcionara, se podría explorar también la inclusión de algún gen [como el que contiene la mutación CCR5-delta32] que bloquee el correceptor CCR5.

Así pues, el caso del paciente alemán ha abierto una serie de líneas de investigación y ha proporcionado evidencias científicas realmente prometedoras. No obstante, cabrá esperar a mayores evidencias científicas para poder verificar muchas de las hipótesis vertidas en el encuentro de Berlín.

Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Hutter G, Schneider T, Thiel E. Transplantation of selected or transgenic blood stem cells – a future treatment for HIV/AIDS? J Int AIDS Soc. 2009 Jun 28; 12(1): 10 [Epub ahead of print].

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