Los resultados finales del estudio DoxyVAC confirman una elevada eficacia de doxiciclina como profilaxis post-exposición frente a clamidia y sífilis, pero una eficacia modesta frente a la gonorrea
El análisis final del estudio francés, presentado en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2024) por el profesor Jean-Michel Molina del Hôpital St Louis en París, ha registrado una menor eficacia del antibiótico doxiciclina frente a gonorrea tanto si se administra solo como profilaxis post-exposición (PEP, en sus siglas en inglés) como cuando se combina con una candidata a vacuna frente a la gonorrea. Además, también se ha hallado un aumento de la resistencia a la doxiciclina entre los participantes que contrajeron la gonorrea. Ambos hallazgos parecen limitar la utilidad de estas medidas preventivas frente a la gonorrea.
Hace un año, los resultados provisionales del estudio DoxyVAC despertaron esperanzas de que combinar el uso de doxicilina como profilaxis post-exposición (PEP, por sus siglas en inglés) frente a las infecciones de transmisión sexual (ITS) bacterianas y una candidata a vacuna frente a la gonorrea podría reducir sustancialmente los nuevos diagnósticos de las tres ITS bacterianas más importantes: gonorrea, clamidia y sífilis (véase La Noticia del Día 22/02/2023).
La fase aleatorizada del estudio DoxyVAC se detuvo a principios de septiembre de 2022 después de que se anunciaran los resultados del estudio doxyPEP. Este estudio de EE UU había reportado una eficacia global del 66% de doxiciclina frente a las tres ITS (clamidia, sífilis y gonorrea). Sin embargo, este dato de eficacia era matizable ya que finalmente se ha mostrado que la eficacia frente a la clamidia y la sífilis en los hombres sin el VIH fue del 88% y el 87% (en los hombres con el VIH fue un poco menor), respectivamente, pero frente a gonorrea fue solo de un 55%. Aunque la eficacia era claramente modesta, se pensó que valía la pena prevenir la mitad de las infecciones de una bacteria que –en un pequeño porcentaje de casos– puede causar efectos graves que van desde artritis a través de defectos cardíacos hasta la esterilidad.
Sin embargo, un estudio francés halló una eficacia del 0% del doxyPEP frente a la gonorrea, aparentemente porque la prevalencia de gonorrea resistente a la doxiciclina era mayor en Francia. Por este motivo, para el estudio DoxyVAC, el profesor Molina y sus colegas añadieron, además de un comprimido de doxiciclina administrado en el plazo de hasta 72 horas después de cada posible exposición, una vacuna contra la meningitis B (4CMenB o Bexsero), administrada en dos dosis en los primeros dos meses después de la entrada al estudio. La bacteria de la gonorrea está estrechamente relacionada con la que causa meningitis meningocócica, y estudios previos habían hallado una posible eficacia frente a la gonorrea del 33-40%.
El análisis provisional examinó la incidencia de las tres ITS en 502 participantes del ensayo. No se analizó la eficacia combinada de doxyPEP y la vacuna en los participantes que recibieron ambas intervenciones. Esto se debió en parte a que los investigadores no esperaban que doxyPEP tuviera una eficacia significativa frente a la gonorrea y en parte porque querían considerar la eficacia de la vacuna de forma aislada. Así que los resultados de la eficacia frente a la gonorrea se dieron a conocer de forma independiente, como dos comparaciones distintas: el uso de doxiclina frente a no uso de este antibiótico, y el uso de la vacuna frente al no uso de vacuna.
Inesperadamente, doxyPEP pareció tener una eficacia significativa frente a la gonorrea en el análisis provisional, al igual que la vacuna, por lo que hubo un optimismo cauteloso de que las dos intervenciones juntas pudieran proporcionar una protección útil contra la gonorrea. Pero los resultados de un análisis final más amplio presentado en el CROI 2024 han frustrado en gran medida estas esperanzas. El análisis ha confirmado la eficacia de doxyPEP frente a la clamidia y la sífilis; sin embargo, la eficacia tanto de doxiciclina como de la vacuna frente a la gonorrea es menor de lo que se pensaba inicialmente.
Al preparar el análisis final, los investigadores identificaron algunas discrepancias en comparación con sus resultados provisionales: se omitieron varias infecciones por gonorrea. El análisis final incluyó 545 participantes del estudio (en lugar de 502), pero lo más significativo es que tuvieron hasta 21 meses de datos de seguimiento en lugar de los 12 meses del análisis provisional. Esto significa que las infecciones adquiridas más tarde en el estudio han marcado una diferencia en los resultados.
La composición de la población del estudio ha cambiado poco en este análisis: eran, en su mayoría, hombres gais y en gran parte de nacionalidad francesa, con un promedio de 40 años. Tenían que estar tomando PrEP frente al VIH, con un tiempo promedio en PrEP de casi tres años. Hubo altas tasas de ITS en el año anterior a la inscripción de los participantes: el 68% había tenido gonorrea, el 49%, clamidia y el 21%, sífilis. En el mes anterior a la entrada en el estudio, tuvieron un promedio de una exposición de sexo anal sin preservativo por semana, y habían tenido un promedio de 10 parejas sexuales en los últimos tres meses. El 22% había mantenido conductas de chemsex en su último encuentro sexual.
La eficacia de doxyPEP frente a clamidia y sífilis registró pocos cambios en el análisis final. La incidencia anual de clamidia fue del 42% en los participantes a los que no se administró doxiPEP y del 6% en aquellos a los que se administró doxiPEP, lo que supone un 86% de eficacia frente al 89% registrado en el análisis provisional. En el caso de sífilis, la eficacia fue del 79%, el mismo porcentaje registrado en los análisis provisionales y finales. En otras palabras, doxyPEP evitó cuatro de cada cinco infecciones por sífilis que de otra modo se habrían producido y casi nueve de cada 10 infecciones por clamidia.
Sin embargo, la eficacia de doxyPEP frente a gonorrea fue menor en el análisis final. El análisis provisional halló una incidencia anual de 41% de gonorrea en los participantes a los que no se había administrado doxyPEP frente a un 20,5% en aquellos a los que sí se había administrado, lo que equivale a una eficacia del 51%. Esta reducción a la mitad de las infecciones por gonorrea solo mediante el uso de doxyPEP era un resultado muy prometedor desde un punto de vista de la salud pública.
No obstante, dado que el período de seguimiento fue, en última instancia, considerablemente más largo, las infecciones posteriores por gonorrea marcaron la diferencia. Si bien las tasas de incidencia entre los dos brazos divergieron en los primeros seis meses del estudio, después fueron esencialmente las mismas: el gráfico que ilustra las infecciones acumuladas después de este punto muestra dos líneas paralelas. En última instancia, la incidencia de gonorrea fue del 68% en el grupo sin doxicilina como PEP y del 45,5 % en el grupo de doxicilina como PEP, lo que implica una eficacia del 33%. Esto siguió siendo estadísticamente significativo (p = 0,003), pero claramente de menor relevancia clínica.
A esto se sumó que la eficacia de la vacuna fue considerablemente menor en el análisis final que en el análisis preliminar. En el análisis preliminar, 54 personas se infectaron en el grupo que no recibió la vacuna frente a 36 participantes del grupo al que se administró la vacuna. La incidencia anual de gonorrea, cuando se compararon los participantes vacunados frente a los no vacunados, descontando cualquier efecto del uso de doxiciclina como PEP, fue del 33%, ya en el límite inferior de eficacia esperada, pero, aun así, un resultado útil.
Pero en el análisis final hubo 103 infecciones en los participantes que recibieron la vacuna frente a 122 en los que no la recibieron, para una incidencia anual del 58% frente al 77%. Esto equivale a una eficacia de sólo el 22%, una diferencia que no llega a ser estadísticamente significativa (p = 0,061). No hubo sinergia entre los efectos de doxyPEP y la vacuna; en otras palabras, los hombres que recibieron doxyPEP y la vacuna no tuvieron menos probabilidades de contraer gonorrea que las personas que recibieron solo doxyPEP sin la vacuna, y viceversa.
Durante las preguntas y respuestas, el profesor Molina señaló que los investigadores habían elegido la presencia de infección por gonorrea (identificada en una prueba de PCR) como el resultado por el cual juzgarían la eficacia de la vacuna. Sigue siendo plausible que la vacuna sea más eficaz para reducir la gravedad de la enfermedad de gonorrea, y si el resultado del estudio hubiera sido una infección sintomática (en lugar de un resultado positivo a la PCR), los resultados podrían haber sido más positivos.
El análisis provisional había revelado que un pequeño número de muestras de bacterias de personas que presentaban gonorrea incidente al inicio del estudio tenían un nivel bajo de resistencia a doxiciclina, pero que dicha resistencia no era suficiente para detener el efecto del fármaco. Sin embargo, 31 participantes del grupo doxyPEP y 40 del grupo que no recibió doxyPEP contrajeron gonorrea durante el estudio, el 35,5% de los que tomaron doxiciclina como PEP tenían un alto nivel de resistencia que podría afectar a la eficacia (33% en el análisis intermedio) y el 12,5% de aquellos que no tomaron doxiclina como PEP (19% en el análisis intermedio). No se encontró resistencia significativa en las muestras de clamidia, aunque solo se tomó a una pequeña cantidad de personas que tomaban doxyPEP (ya que hubo muchas menos infecciones).
El profesor Molina comentó al público asistente durante la sesión: “DoxyPEP es menos eficaz frente a la gonorrea, y el aumento de las tasas de resistencia de alto nivel a las tetraciclinas sugiere que la eficacia puede disminuir con el tiempo”.
En cuanto a la vacuna: “Aunque no se puede descartar un pequeño beneficio, su relevancia clínica parece muy limitada”. Se necesita una vacuna más eficaz y ya han comenzado los ensayos de una candidata a vacuna distinta.
Fuente: Aidsmap /Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencias: Molina JM, Bercot B, Lambert A, et al. Final results of ANRS174 DOXYVAC: a randomized trial to prevent prevent STIs in MSM on PrEP. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 124, 2024.
