CROI 2012: Prometedores resultados de telaprevir y boceprevir en personas coinfectadas por VIH y VHC

Juanse Hernández, desde Seattle (EE UU)
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Las potenciales interacciones con algunos fármacos antirretrovirales, entre los principales retos para su uso en la práctica clínica

Durante el día de ayer, se dieron a conocer en la XIX Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI) los resultados preliminares de algunos estudios en curso que están evaluando el empleo de los dos primeros inhibidores de la proteasa contra el virus de la hepatitis C (VHC) en personas con VIH.

Teniendo en cuenta que la hepatitis C crónica se ha convertido en la principal causa de morbimortalidad en personas coinfectadas por VIH y VHC, y que el tratamiento estándar basado en la combinación de interferón pegilado y ribavirina presenta importantes contraindicaciones y una eficacia limitada (sobre todo en aquellas personas con genotipos 1 o 4 del VHC), médicos y pacientes esperan con entusiasmo la llegada de nuevas y mejores opciones terapéuticas para tratar esta infección hepática.

La aprobación de los primeros antivirales de acción directa (DAA, en sus siglas en inglés) ofrece nuevas oportunidades de curación para las personas monoinfectadas por VHC de genotipo 1 (el que responde peor al tratamiento estándar). Sin embargo, todavía existen algunos retos a los que hacer frente para que las personas coinfectadas también puedan beneficiarse del uso de telaprevir (Incivo®) o boceprevir (Victrelis®).

Ello se debe, en cierta medida, a que los ensayos clínicos en pacientes coinfectados aún no han finalizado, por lo que todavía no se dispone de todos los datos relativos a la seguridad y la eficacia de ambos fármacos en el contexto de la coinfección. Con todo, resulta crucial contar con el mayor volumen de información posible cuanto antes, dado que algunas personas coinfectadas ya están tomando ambas medicaciones, bien a través del empleo compasivo, mediante los programas de acceso expandido o bien por prescripción directa de sus propios médicos.

Entre los retos que plantea la utilización de estos nuevos antivirales orales se incluyen la selección de los pacientes, las potenciales interacciones farmacológicas y la superposición de las toxicidades de ambos tratamientos (el del VIH y el de la hepatitis C). Debido a que muchos de los nuevos fármacos emergentes contra la hepatitis C comparten con los medicamentos anti-VIH los mismos sistemas enzimáticos de metabolización en el hígado, es fundamental explorar a fondo las posibles interacciones farmacológicas y las estrategias para evitar sus efectos.

Recientemente, se han descrito interacciones significativas entre boceprevir y algunos inhibidores de la proteasa del VIH (véase La Noticia del Día 24/02/2012) que deberán tenerse en cuenta antes de empezar la triple terapia anti-VHC y que podrían incluso requerir cambios en la pauta antirretroviral con el fin de poder administrar al mismo tiempo y de forma segura el tratamiento contra la hepatitis C. Por ello, resulta esencial la detección precoz de estos temas de seguridad y que dicha información sea accesible a todos los médicos implicados en el cuidado y el tratamiento de las personas coinfectadas.

Ayer por la mañana y ante un auditorio abarrotado y expectante, se hicieron públicos los resultados preliminares de seguridad y eficacia de boceprevir y telaprevir. Los investigadores ofrecieron las tasas de pacientes que habían conseguido mantener la carga viral del VHC indetectable 12 semanas después de finalizar el tratamiento, lo que se conoce como respuesta virológica sostenida a la semana 12 (RVS12), un parámetro considerado como un buen factor pronóstico de respuesta virológica sostenida (RVS), es decir, tener la carga viral indetectable 24 semanas tras la finalización del tratamiento, lo que se considera la erradicación de la hepatitis C.

El Dr. Douglas Dieterich, profesor de la Facultad de Medicina Monte Sinaí en Nueva York (EE UU), fue el encargado de presentar los resultados preliminares de telaprevir. Este ensayo, en el que participan pacientes que nunca han recibido tratamiento contra la hepatitis C, se compone de dos partes. La parte A incluye a 13 personas coinfectadas que no están tomando terapia antirretroviral y la parte B cuenta con 47 pacientes coinfectados que sí la están tomando. Todos los participantes tienen genotipo 1 del VHC y fueron distribuidos aleatoriamente para recibir durante 12 semanas tratamiento con telaprevir, interferón pegilado y ribavirina seguidas por 36 con únicamente interferón pegilado y ribavirina, o 48 semanas de interferón pegilado, ribavirina y placebo. La dosis estándar de telaprevir fue de 750mg tres veces al día, pero, debido a una interacción, en personas que toman efavirenz (Sustiva®; también en Atripla®) la dosis fue de 1.125mg en tres tomas diarias.

Los datos muestran que un 74% (28/38) de los pacientes que recibieron telaprevir en combinación con la terapia estándar mantuvieron la carga viral del VHC indetectable 12 semanas después de finalizar el tratamiento, en comparación con un 45% (10/22) de aquellos a los que se administró sólo interferón pegilado y ribavirina. En la siguiente tabla se detallan los resultados por grupos de tratamiento:

gTt-VIH: La Noticia del Día 07/03/2012: Tabla telaprevir. CROI 2012

Se produjeron tres casos de recidiva de la hepatitis C, uno (3%) en el grupo de personas que recibieron la triterapia basada en telaprevir y dos (15%) en el grupo de pacientes al que se administró sólo la terapia estándar.

En general, telaprevir fue bien tolerado. La mayoría de los efectos adversos fueron de intensidad leve o moderada. Los efectos secundarios más comunes que se dieron con más frecuencia entre las personas que recibieron telaprevir que entre las que se administró placebo fueron prurito, cefalea, náuseas, exantema (rash), fiebre y depresión. No se registraron casos graves de exantema y no hubo interrupciones del tratamiento como consecuencia de este efecto secundario. Tres pacientes (todos en la parte B del ensayo) tuvieron que interrumpir la toma de los fármacos del estudio a causa de cálculos biliares, anemia hemolítica y náuseas/vómitos, respectivamente.

Por lo que respecta al control de la infección por VIH, los cambios en los recuentos de las células T CD4 fueron similares entre los diferentes grupos de tratamiento y todos los pacientes que estaban tomando terapia antirretroviral mantuvieron la viremia del VIH indetectable durante el estudio.

En sus conclusiones, el Dr. Dieterich hizo hincapié en las tasas elevadas de indetectabilidad del VHC a las 12 semanas después de finalizar el tratamiento que han sido halladas en este ensayo. “Resulta esperanzador que aproximadamente tres de cada cuatro personas mantengan la carga viral del VHC indetectable 12 semanas después de interrumpir la terapia combinada basada en telaprevir y que los fármacos antirretrovirales continúen funcionando durante el tratamiento contra la hepatitis C”, señaló durante la rueda de prensa.

A pesar de estos prometedores hallazgos y del buen factor pronóstico que supone la RVS12, habrá que esperar a que los datos definitivos de respuesta virológica sostenida a la semana 24 confirmen la buena tendencia observada hasta el momento.

El Dr. Mark Sulkowski, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard (EE UU), ha sido el responsable de presentar los datos preliminares de boceprevir en coinfectados. El estudio, de fase IIb, que cuenta con la participación de 100 personas con VIH naive a los tratamientos contra la hepatitis C, está evaluando el uso de boceprevir junto a la terapia estándar contra el VHC, durante un período de tiempo de 48 semanas repartidas en dos partes: cuatro semanas de tratamiento de inducción sólo con la terapia estándar, seguidas de 44 semanas en las que boceprevir se añade a interferón pegilado y ribavirina. Transcurridas las 44 semanas, se interrumpe la toma de toda la terapia y se realiza un seguimiento de los pacientes hasta la semana 72, momento en el que se valorará la respuesta virológica sostenida (RVS), o lo que es lo mismo, la curación de la hepatitis C.

En cuanto a la pauta antirretroviral, se excluyó el uso de ciertos fármacos debido a las potenciales interacciones, como por ejemplo, los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN), es decir, nevirapina (Viramune®), etravirina (Intelence®) y efavirenz (Sustiva®; también en Atripla®); y de la clase de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN): zidovudina (AZT, Retrovir®), estavudina (Zerit®) o didanosina (ddI, Videx®).

Como en el momento en que se inició el ensayo se desconocían las potenciales interacciones entre boceprevir y algunos inhibidores de la proteasa del VIH potenciados por ritonavir (Norvir®), las pautas de medicación antirretroviral de algunos pacientes podían incluir atazanavir/r (Reyataz®), darunavir/r (Prezista®) y lopinavir/r (Kaletra®). Al ser estas interacciones clínicamente significativas (lo que indica que los pacientes tenían un riesgo elevado de perder el control tanto del VIH como del VHC), la expectación por conocer los resultados en el subgrupo de pacientes que estaba tomando de forma concomitante boceprevir y alguno de los antirretrovirales mencionados era máxima.

En el estudio, boceprevir se administra en su dosis habitual (800mg, tres veces al día).

Los datos muestran que un 60,7% (28/38) de los pacientes que recibieron boceprevir en combinación con la terapia estándar mantuvieron la carga viral del VHC indetectable 12 semanas después de finalizar el tratamiento, en comparación con un 26,5% (10/22) de aquellos a los que se administró sólo interferón pegilado y ribavirina. En la siguiente tabla se detallan los porcentajes de pacientes con carga viral del VHC indetectable en los diferentes momentos de análisis:

gTt-VIH: La Noticia del Día 07/03/2012: Tabla boceprevir. CROI 2012

Las tasas de RVS12 según el tratamiento antirretroviral que estaban tomando fueron las siguientes en el grupo de boceprevir: 67% (12/18) entre los que recibían atazanvir/r; 67% (10/15) entre los que tomaban lopinavir/r; un 67% (8/12) entre los que se les administró darunavir/r; un 57% (4/7) entre los que recibieron otros inhibidores de la protesa (saquinavir [Invirase®], fosamprenavir [Telzir®] y tipranavir [Aptivus®]); y un 43% (3/7) entre los que tomaban raltegravir (Isentress®).

Durante el ensayo, el tratamiento contra el VIH fracasó en siete pacientes en los que se pudo detectar un nivel de carga viral por encima de 50 copias/mL en dos visitas consecutivas. De los siete pacientes con fracaso virológico, tres pertenecían al grupo de participantes a los que se administró boceprevir (n= 64) y 4, al grupo que recibió interferón pegilado y ribavirina (n= 34). De los tres participantes del grupo de boceprevir que perdieron el control virológico del VIH, dos personas estaban tomando atazanavir/r y una, lopinavir/r.

Los efectos secundarios que se produjeron con más frecuencia entre las personas que recibieron boceprevir que entre las que se administró placebo fueron anemia, pirexia, astenia, falta de apetito, diarrea, disgeusia (mal sabor) y vómitos. Los efectos secundarios de intensidad leve a moderada fueron más habituales en los pacientes tratados con la triple terapia que en los participantes que recibieron interferón pegilado y ribavirina, a excepción de los síntomas similares a la gripe.

Los efectos adversos graves como neutropenia (recuento bajo de neutrófilos) y anemia se apreciaron más a menudo en las personas que tomaron la terapia triple basada en boceprevir. La neutropenia de grado 3-4 se desarrolló en el 27% de los pacientes que tomaron boceprevir en comparación con el 12% de las personas que sólo tomaron la terapia estándar.

Por lo que respecta a la anemia grave, un 5% de los pacientes del grupo de boceprevir desarrolló este efecto secundario, de los cuales un 38% requirió el uso de eritropoyetina y un 6% tuvo que recibir transfusiones. La tasa de anemia grave en el grupo de terapia estándar fue de un 3%; un 21% de los participantes recibió eritropoyetina y un 6%, transfusiones.

Según Mark Sulkowsky, estos datos preliminares de seguridad de boceprevir en personas coinfectadas coinciden con los observados en los estudios realizados en personas monoinfectadas.

Pese a que las potenciales interacciones entre boceprevir y los inhibidores de la proteasa potenciados por ritonavir no parecen haber afectado, en este ensayo clínico, al control de la infección por VIH, conviene extremar las precauciones y evitar la toma conjunta de ambas medicaciones, tal y como ha puesto de manifiesto un estudio de farmacocinética efectuado en 39 voluntarios sanos.

Dicho análisis ha revelado que boceprevir reduce de forma significativa las concentraciones medias en sangre de atazanavir/r, darunavir/r y lopinavir/ritonavir en un 49%, 59% y 43%, de manera respectiva. Además, el área bajo la curva (ABC) y la concentración plasmática máxima (Cmax) de estos inhibidores de la proteasa también se reducen entre un 30-44% y 25-36%, respectivamente. Por otro lado, dicho estudio también ha hallado que la administración concomitante de boceprevir y darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir produce un descenso en el ABC de boceprevir de un 32% y un 45%. Sin embargo, este efecto no se advierte cuando se administra junto con atazanavir/ritonavir.

Los laboratorios farmacéuticos que han desarrollado telaprevir y boceprevir tienen planificando iniciar próximamente la fase III de los ensayos clínicos en pacientes coinfectados.

Fuente: Elaboración propia.
Referencias: Dieterich D, Soriano V, Sherman K-E, et al. Telaprevir in Combination with Pegylated Interferon-α-2a+Ribavirin in HCV/HIV-coinfected Patients: SVR12 Interim Analysis. 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Opening Session. Abstract 46.

Sulkowski M, Pol S, Cooper C, et al. Boceprevir Plus Pegylated Interferon/Ribavirin for the Treatment of HCV/HIV Co-infected Patients. 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Opening Session. Abstract 47.

Hulskotte EGJ, Feng H-P, Xuan F, et al. Pharmacokinetic Interaction Between the HVC Protease Inhibitor Boceprevir and Ritonavir-Boosted HIV-1 Protease Inhibitores Atazanavir, Lopinavir, and Darunavir. 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Opening Session. Poster 771LB.

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