Un estudio presentado en el Taller sobre Persistencia del VIH durante el Tratamiento Antirretroviral, celebrado el pasado diciembre en Fort Lauderdale (Florida, EE UU), ha concluido que intensificar el tratamiento antirretroviral duplicando la dosis de dolutegravir (Tivicay®, en Triumeq®, Dovato® y Juluca®) podría reducir el reservorio viral, aunque no parece disminuir los niveles de los biomarcadores de inflamación.
La terapia antirretroviral puede mantener la replicación del VIH suprimida indefinidamente, pero el virus inserta su material genético en el ADN de las células humanas, estableciendo un reservorio viral duradero que los medicamentos no pueden alcanzar. Este ADN integrado del VIH permanece inactivo en las células T en reposo durante el tratamiento, pero puede empezar a producir nuevas partículas virales cuando se interrumpe la terapia antirretroviral, lo que hace que el tratamiento antirretroviral cronifique, pero no cure la infección.
La intensificación de la terapia antirretroviral, esto es, aumentar las dosis de fármacos por encima de los niveles terapéuticos para tratar de lograr beneficios adicionales al control de la infección, fue una estrategia evaluada a la llegada de nuevas familias de fármacos más tolerables con el objeto de una cura funcional y/o la reducción del tamaño de los reservorios, pero hasta la fecha las diversas aproximaciones utilizadas han resultado infructuosas (véase La Noticia del Día 24/03/2013). Cabe destacar que el objetivo de reducir los reservorios es doble: buscar la cura funcional y, si ello no es posible, al menos reducir los niveles de replicación residual que generan cierta inflamación de bajo nivel, la cual ha sido relacionada con diversas comorbilidades –como aquellas de tipo cardiovascular– que las personas con el VIH padecen en mayor proporción que la población general (véase La Noticia del Día 17/11/2020).
Para arrojar un poco más de luz a este asunto, investigadores de la Universidad de Ámsterdam (Países Bajos) evaluaron el impacto de intensificar el tratamiento duplicando la dosis de dolutegravir, que es un inhibidor de integrasa de segunda generación con una potente actividad antiviral y una alta barrera a la resistencia.
El ensayo clínico de fase II realizado por dichos investigadores incluyó a 20 adultos con el VIH que llevaban tomando una terapia antirretroviral formada por dolutegravir, abacavir y lamivudina (Triumeq®) durante, al menos, los seis meses previos al inicio del estudio. Todos tenían carga viral indetectable desde hacía más de un año y sus niveles de CD4 eran superiores a 200 células/mm3.
Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente a permanecer en el mismo régimen que tomaban o a añadir 50 mg adicionales de dolutegravir (duplicando su dosis habitual) durante 84 días. Los investigadores midieron los niveles de ADN total e intacto del VIH y de su ARN no empalmado (indicativo de replicación activa del virus) en células sanguíneas periféricas y en muestras de tejido rectal. También analizaron biomarcadores de activación (HLA-DR, CD38) y de agotamiento inmunitario (PD-1, TIGIT, LAG-3) en células T CD4 auxiliares y en células T CD8 citotóxicas periféricas. La inflamación se evaluó midiendo citocinas inflamatorias, como interleucina 1 (IL-1), interleucina 6 (IL-6), interleucina 17 (IL-17), interferón gamma y factor de necrosis tumoral α (TNF-α), en plasma y tejido rectal.
Las concentraciones de dolutegravir en plasma y tejido aumentaron significativamente en el grupo que llevó a cabo la intensificación. También se observaron descensos significativos en el ADN total del VIH, el ADN intacto del VIH y en el ARN no empalmado del VIH en células sanguíneas periféricas, así como en la relación con el ARN no empalmado/ADN total. No se observaron cambios en el grupo de control que permaneció en su terapia antirretroviral previa al estudio. Sin embargo, aumentar la dosis de dolutegravir no afectó los niveles de ADN total del VIH en el tejido rectal, por lo que la intensificación no pareció tener efectos en dicha área anatómica.
La intensificación con dolutegravir se asoció con cambios en ciertos biomarcadores de activación y agotamiento inmunitario, pero solo la disminución en la expresión de un receptor inmunológico expresado en células T -conocido como TIGIT- fue estadísticamente significativa. La intensificación no tuvo un efecto notable en la inflamación sistémica o del tejido rectal. Además, duplicar la dosis de dolutegravir no provocó cambios significativos en los recuentos de células CD4 o CD8. Aunque hubo una disminución temporal en la relación CD4/CD8, esta volvió a niveles cercanos al inicial en el día 84 de estudio.
Los presentes resultados muestran cierto efecto de la intensificación del tratamiento con dolutegravir para reducir el tamaño de los reservorios, aunque los resultados no hayan sido plenamente satisfactorios por su poco efecto a nivel rectal o sobre los biomarcadores de inflamación. Por ello, será necesario seguir investigando para evaluar si esta estrategia puede tener algún tipo de recorrido.
Fuente: POZ / Elaboración propia (gTt).
Referencia: Pasternak A, et al. Doubling dolutegravir dosage reduces the viral reservoir in ART-treated people with HIV. Abstract 00158. JVE Vol 10 Suppl 1.
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