Un estudio suizo registra concentraciones significativamente más bajas de cabotegravir inyectable que las observadas en los ensayos clínicos de fase III

Juli Amadeu Àrias
Ver otras noticias

Sin embargo, las concentraciones más bajas de cabotegravir inyectable no condujeron a un rebote virológico automático y no se detectaron mutaciones de resistencia en los tres fracasos virológicos registrados

Tener concentraciones más bajas de fármaco no conduce automáticamente al rebote de la carga viral en las personas con el VIH que reciben tratamiento de acción prolongada con cabotegravir (Vocabria®)  y rilpivirina (Rekambys®)  inyectables, según los resultados de un estudio suizo publicado en la revista Lancet Regiona Health. Sin embargo, no han podido determinar con seguridad por qué algunas personas experimentan un rebote de la carga viral cuando tienen concentraciones bajas de fármaco, mientras que otras logran mantener el VIH indetectable, así como por qué los niveles de fármaco parecen ser mucho más bajos en la práctica clínica diaria que en los ensayos clínicos. Aunque aproximadamente la mitad de todas las mediciones de las concentraciones del cabotegravir de este estudio suizo se han situado por debajo del nivel objetivo, solo tres personas de 186 (1,6%) experimentaron rebote de la carga viral durante una mediana de seguimiento de 25 semanas para los hombres y de 16 semanas para las mujeres. El porcentaje de fracaso virológico registrado en este estudio de distribución no aleatoria es similar al registrado en los ensayos clínicos.

El equipo investigador midió las concentraciones de cabotegravir y rilpivirina en cada clínica participante y repitió estas pruebas cuando las concentraciones de fármaco fueron anómalamente bajas. Se obtuvieron 725 muestras plasmáticas de 186 personas con el VIH que estaban recibiendo cabotegravir y rilpivirina de acción prolongada recogidas inmediatamente antes de la siguiente inyección a partir de la semana 8 de tratamiento, de modo que las concentraciones de fármaco podrían medirse a nivel mínimo (el nivel más bajo antes de la siguiente dosis).

Los participantes del estudio fueron principalmente hombres (82%), caucásicos (57%) y con una mediana de edad de 45 años. La mediana del índice de masa corporal (IMC) fue de 25,5 kg/m2 (un poco por encima del rango normal) y el 15% de la población del estudio eran obesos (IMC >30 kg/m2). Es bien sabido que la obesidad puede afectar a la absorción de los medicamentos administrados por vía intramuscular así como la administración inadvertida del fármaco en tejidos subcutáneos como consecuencia del uso de una aguja con una longitud inadecuada. Por ese motivo, para garantizar una administración adecuada en el musculo glúteo, se recomienda el uso de agujas más largas cuando se inyectan ambos fármacos a personas con el VIH obesas. Sin embargo, el peso corporal no afectó a los niveles de ninguno de los dos medicamentos. Un análisis post-hoc recientemente publicado de ensayos de fase 3 y 3a de cabotegravir y rilpivirina inyectables también halló que la obesidad, como único factor de riesgo, no se asocia con rebote virológico, puesto que las personas con obesidad (IMC >30 kg/m2) que experimentaron fracaso virológico en esos estudios tenían al menos otro factor de riesgo conocido para el rebote virológico.

El estudio halló que más de la mitad de las concentraciones de cabotegravir estaban por debajo de la concentración valle combinada (la más baja alcanzada por un fármaco inmediatamente antes de la administración de la siguiente dosis) registrada en los ensayos clínicos (1.120 ng/ml). El 30% de las concentraciones de cabotegravir se situaba por debajo de la concentración valle recomendada en la práctica clínica (664 ng/ml).

Del mismo modo, más de la mitad de las concentraciones de rilpivirina se situaba por debajo del nivel valle combinado registrado en los ensayos clínicos (32n/ml) y el 7% de los niveles de rilpivirina estuvieron por debajo de la concentración mínima recomendada en la práctica clínica (12ng/ml). En ambos medicamentos, las concentraciones fueron más elevadas durante el período de inducción de un mes con dosis orales y estuvieron con mucha menos frecuencia por debajo de las concentraciones mínimas.

Un análisis estadístico halló que la única variable que afectaba a los niveles de medicamento era el género: los niveles valle de cabotegravir fueron un 35% más bajos en los hombres que en las mujeres. En un total de 8 muestras, todas en hombres, se hallaron concentraciones subóptimas de cabotegravir, pero en ningún participante con dos muestras de plasma, como mínimo, proporcionadas se hallaron concentraciones subóptimas en ninguna de las dos muestras. Se detectaron en tres muestras concentraciones subóptimas a rilpivirina –todas en mujeres– y en un participante, se hallaron concentraciones subóptimas de rilpivirina en dos muestras  analizadas.

Durante el período de seguimiento, tres personas experimentaron fracaso virológico. En un caso, se produjo un rebote virológico a pesar de que todas las concentraciones de fármaco eran adecuadas. En este caso, se detectó un rebote viral de 17.000 copias/ml en el momento de la segunda visita de inyección. La carga viral volvía a estar indetectable en la tercera visita de inyección dos meses después, pero el participante fue cambiado a bictegravir/tenofovir alafenamida/emtricitabina (Biktarvy®) como medida de precaución. En los otros dos casos de rebote virológico, las concentraciones de fármaco fueron subóptimas en la segunda o tercera visita de inyección. En un caso, el rebote virológico no se produjo hasta después de la visita de inyección 6, a pesar de las concentraciones subóptimas de cabotegravir en la mayoría de las visitas de inyección anteriores. El tratamiento con cabotegravir y rilpivirina se interrumpió como medida de precaución en otras tres personas sin rebote virológico.

En sus conclusiones, los investigadores de la Cohorte Suiza del VIH advierten de que, en una cohorte de pacientes de la vida real, donde los participantes pudieran retrasarse en acudir a la visita clínica para recibir las inyecciones, las concentraciones valle de cabotegravir serían sustancialmente más bajas que las observadas en los ensayos clínicos. Un pequeño número de personas tuvo niveles subóptimos de forma constante de uno o ambos medicamentos, pero no tuvieron características iniciales conocidas que predijeran el fracaso a cabotegravir y rilpivirina inyectables. Y algunas personas mostraron concentraciones bajas de fármaco en muestras de plasma tomadas una o dos semanas después de la inyección.

Si bien los resultados del estudio no son preocupantes para la mayoría de las personas tratadas con cabotegravir, los perfiles erráticos vistos en una minoría de personas requieren de más investigación, según el equipo investigador. No está claro si la causa es la mala absorción en el lugar de la inyección o la rápida eliminación de los fármacos. En este sentido, factores como el ejercicio físico intenso o los masajes podrían acelerar la absorción. Las variaciones en los transportadores de los medicamentos en el tejido muscular y la grasa subcutánea también podrían afectar a la absorción.

Según los investigadores, una limitación de este estudio es que, al no tratarse de un estudio de distribución aleatoria, sus resultados pueden haberse visto algo afectados por las decisiones tomadas por el personal médico sobre los cambios en el tratamiento y por las variaciones en el tiempo y la frecuencia del muestreo entre participantes. Ahora están llevando a cabo un estudio de casos y controles para investigar más a fondo qué factores podrían influir en la concentración de antirretrovirales inyectables.

Fuente: Aismap / Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencias: Thoueille P et al. Real-world trough concentrations and effectiveness of long-acting cabotegravir and rilpivirine: a muticenter prospective observational study in Switzerland. Lancet Regional Health – Europe, 36: 100793, 2024 (acceso abierto).

Elliott E et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics by BMI category in phase 3/3b cabotegravir + rilpivirine long-acting trials. Journal of Infectious Diseases, 22 December 2023 (acceso abierto).

Redes sociales

¿No quieres perderte nada?
Síguenos en todas las redes

Gilead
Janssen
MSD
ViiV
Gilead
Janssen
MSD
ViiV Healthcare
Abbvie
Abbvie
Abbvie
Abbvie
Gilead
MSD