Nuevos datos confirman evitar las interrupciones de tratamiento
Las interrupciones estructuradas de tratamiento (también conocidas como “vacaciones de tratamiento”), pese a su atractivo en términos de reducir los efectos secundarios, la incomodidad y el coste de la terapia antirretroviral, ha sido una estrategia cuyos sus resultados han sido, hasta la fecha, decepcionantes.
Diferentes estudios han mostrado que las personas con VIH que dejan de tomar su tratamiento durante un tiempo, según una programación fija o bien sobre la base del recuento de sus CD4, tienen mayor riesgo de progresión de la infección, desarrollar enfermedades y de fallecimiento que las personas que no lo interrumpen.
A principios del año 2006, uno de los estudios sobre interrupciones estructuradas de tratamiento, el ensayo SMART, se suspendió antes de tiempo, porque los datos mostraban que en las personas que estaban en el brazo de interrupción, se daban tasas más elevadas de morbididad y mortalidad que en el brazo de terapia sin interrupción. Las personas en el brazo de interrupción no sólo tenían más probabilidades de desarrollar enfermedades oportunistas o muerte, sino también de experimentar graves enfermedades cardiovasculares, renales o hepáticas.
En el ensayo SMART, que incluyó a 5.472 personas principalmente con experiencia en tratamientos, el requisito principal de inclusión en el estudio era tener recuentos de CD4 superiores a 350 células/mm3. Los participantes eran distribuidos en dos grupos: en uno se tomaba el tratamiento sin interrupción y en el otro se interrumpía cuando el recuento de CD4 superaba las 350 celulas/mm3 y se volvía a retomar cuando los CD4 bajaban por debajo de 250 células/mm3.
En esta edición de CROI, la investigadora principal del estudio SMART, Wafaa El-Sadr, ha presentado los resultados finales que evalúan los resultados observados en las personas en el grupo de interrupción del tratamiento después de que retomaran la terapia, ya de forma continuada tras la suspensión del ensayo.
Los investigadores estimaron los cocientes de riesgo (hazard ratios) de los principales resultados clínicos utilizando modelos Cox para dos períodos de tiempos: desde la aleatorización hasta el 11 de enero de 2006 (fecha en la que el ensayo se suspendió) y del 11 de enero de 2006 al 11 de julio de 2007 (fecha en la que se completó el seguimiento del estudio).
En el momento en que el estudio se paralizó, un 36% de las personas en el brazo de interrupción de tratamiento estaban tomando tratamiento en comparación con un 94% de participantes en el brazo de terapia continua. Un 35% y 82% de ellos, respectivamente, tenían una carga viral igual o inferior a 400 copias/mL y los recuentos medianos fueron de CD4 fueron de 425 y 625 células/mm3, respectivamente.
Antes de enero de 2006, las personas que estaban en el brazo de interrupción de tratamiento pasaron un 34% del tiempo de seguimiento tomando tratamiento antirretroviral en comparación con un 94% en el brazo de terapia continua. Después de esa fecha, los porcentajes fueron de un 71% y un 91%, respectivamente. Al finalizar el estudio, un 83% de las personas en el brazo de interrupción estructurada y un 95% en el brazo de tratamiento continuo estaban tomando tratamiento.
El porcentaje del tiempo de seguimiento pasado con un recuento de CD4 < 350 células/mm3 descendió de un 31% antes de enero de 2006 a un 23% después de enero de 2006 en el brazo de interrupción de tratamiento, y de un 8% a un 7%, en el brazo de terapia continua.
Antes de enero de 2006, las tasas de enfermedades oportunistas o muerte asociada a SIDA, fallecimiento por cualquier motivo, y acontecimientos graves cardiovasculares, renales y hepáticos fueron significativamente mayores en el brazo de interrupción del tratamiento:
- Enfermedad oportunista o muerte: 172 casos; 3,4 frente a 1,4 por 100 persona-años de seguimiento en los brazo de interrupción y terapia continua, respectivamente (cociente de riesgo [CR] 2,5),
- Muerte por cualquier causa: 85 casos: 1,5 frente a 0,8 por 100 persona-años (CR: 1,8).
- Acontecimientos cardiosvasculares, renales y hepáticos: 104 casos: 1,8 frente a 1,1 por 100 persona-años (CR: 1,7).
Después de enero de 2006, las tasas para los tres resultados descendieron en el brazo de interrupción y se mantuvieron estables en el brazo de terapia continua:
- Enfermedad oportunista o muerte: 131 casos; 2,1 frente a 1,4 por 100 persona-años de seguimiento en los brazo de interrupción y terapia continua, respectivamente (cociente de riesgo [CR] 1,4),
- Muerte por cualquier causa: 82 casos: 1,3 frente a 0,9 por 100 persona-años (CR: 1,4).
- Acontecimientos cardiosvasculares, renales y hepáticos: 76 casos: 1,1 frente a 0,9 por 100 persona-años (CR: 1,1).
Las personas que experimentaron una enfermedad oportunista no mortal o un acontecimiento grave cardiovascular, renal, o hepático antes de enero de 2006, continuaron teniendo un incremento de 5,8 veces de riesgo de muerte (p<0,0001) después de que se paralizara el ensayo.
Los beneficios de reiniciar el tratamiento fueron más remarcables en las personas que tomaron terapia antirretroviral durante un 85% del tiempo total tras la paralización del estudio.
Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores del ensayo SMART afirman: “Tras la recomendación de que los pacientes en el grupo de interrupción reiniciaran la terapia antirretroviral, el riesgo de enfermedades oportunistas o muerte se redujo significativamente”.
Sin embargo, la reducción fue “menos que completa”. Según los investigadores, “en los pacientes del brazo de interrupción en comparación con los del brazo de terapia continua, se ha observado una reversión menos que completa del riesgo de enfermedades oportunistas o muerte y reducciones no significativas de otros resultados principales”.
El equipo de investigadores sugiere que se podría atribuir, en parte, a que algunos pacientes no iniciaron la terapia antirretroviral, a los recuentos más bajos de CD4 en el grupo de interrupción después de enero de 2006, y a las secuelas a largo plazo de la enfermedad con fecha anterior a enero de 2006.
Otra observación importante es que en el grupo de interrupción del tratamiento, después de retomarlo (enero 2006), la recuperación del recuento de CD4 fue lenta.
Según los investigadores, “estos hallazgos refuerzan nuestra recomendación de no interrumpir la terapia antirretroviral utilizando la estrategia basada en el recuento de CD4 y evaluada en el ensayo SMART. Además, los hallazgos podrían tener implicaciones para otras estrategias de interrupción del tratamiento antirretroviral”. Y concluyen: “La interrupción de la terapia antirretroviral se asocia con consecuencias a largo plazo más allá del período de la interrupción del tratamiento”.
Los resultados obtenidos en este estudio no deberían frenar la investigación de las interrupciones estructuradas del tratamiento, sino replantear el diseño de los ensayos clínicos. Los investigadores deberían reflexionar en profundidad sobre el diseño óptimo de los ensayos y bajo qué condiciones podría llevarse a cabo la interrupción. Quizá la incorporación de los nuevos fármacos para el VIH en los regímenes antirretrovirales junto con el uso de un umbral de CD4 mucho más alto pueda arrojar un poco más de luz sobre esta estrategia en un futuro.
Fuente: Hivandhepatitis.com / Elaboración propia.
Referencia: El-Sadr W et al. (SMART Study Group). Re-initiation of ART in the CD4-guided ART Interruption Group in the SMART Study Lowers Risk of Opportunistic Disease or Death. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 3-6, 2008. Boston. Abstract 36.
El control terapéutico de fármacos: de la farmacología a la práctica clínica
El control terapéutico de fármacos (CTF) es una técnica que se utiliza para medir los niveles de fármaco en sangre. En la actualidad se realiza con dos tipos de antirretrovirales (ARV): los inhibidores de la proteasa (IP) y los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN). Con los análogos de nucleósido (ITIN) esta técnica no es viable, dado que las concentraciones en sangre de estos fármacos no se corresponden con la eficacia terapéutica de los mismos. Los medicamentos de esta familia alcanzan niveles relacionados con su eficacia dentro de la célula y no en el torrente sanguíneo. Por consiguiente, medir los niveles intracelulares de estos fármacos resulta mucho más complejo.
Giovanni di Perri, de la Universidad de Turín (Italia), ha sido el encargado de explicar la evolución de esta técnica y su incorporación paulatina en la práctica clínica. En la actualidad, el CTF, en determinadas circunstancias clínicas, se recomienda o cuando menos se considera.
Aunque la fuerza de la recomendación es bastante variable entre países, y dentro ellos difiere incluso entre centros hospitalarios, el uso de esta técnica se aconseja en el caso de las interacciones de fármaco a fármaco, de las alteraciones renales o hepáticas, durante el embarazo, en niños, así como también en aquellos casos en los que hay motivos de preocupación por reducción de la susceptibilidad viral o por toxicidad.
Sin embargo, según di Perri, la farmacología clínica de los antirretrovirales ha determinado mejoras significativas en el manejo de la infección por VIH que van más allá de los límites de de las indicaciones actualmente aprobadas para el uso del CTF.
En su repaso a la historia del CTF, di Perri ha citado el ejemplo de cómo su uso mejoró la eficacia de los IP. El paso del uso inicial de los IP utilizados solos a su uso combinado con ritonavir (IP/r) fue un hito que se basó exclusivamente en la apreciación de diferentes resultados inmunovirológicos que eran alcanzables dependiendo de la magnitud de la exposición farmacocinética.
La introducción de la concentración de fármacos, como una variable crucial y modificable en el tratamiento antirretroviral, contribuyó en la definición de los parametros farmacocinéticos de concentración inhibitoria viral (IC50–90) o concentración mínima eficaz (MEC, en sus siglas en inglés) y su incorporación en una ratio, el cociente inhibitorio (IQ), que también incluye la concentración de fármaco. Según di Perri, aunque en determinadas circunstancias es difícil de medir, el IQ representa, sin embargo, el progreso en la comprensión de la interacción entre las variables farmacológicas y virológicas, así como una herramienta para interpretar o predecir el resultado del tratamiento antirretroviral.
¿Qué futuro le espera al CTF? Según di Perri, para que el CTF pueda avanzar como es debido se necesitará abordar viejos y nuevos temas. Entre los viejos, que los médicos se adhieran a las indicaciones para el uso de CTF es una cuestión que merece especial atención, junto con una mejora general del conocimiento farmacológico. Además, seguirán siendo necesarios estudios sobre los efectos a largo plazo de los fármacos antirretrovirales y su relación con la magnitud de la exposición a los medicamentos, así como también ensayos clínicos cuidadosamente planificados sobre la relevancia de la penetración de los fármacos en los compartimentos y sobre viejas y nuevas interacciones entre fármacos.
Por otro lado, entre los nuevos temas, además de estudios clínico-farmacológicos de los nuevos fármacos y de las nuevas clases de antirretrovirales, el CTF puede tener un papel fundamental en la farmacogenómica, cuya aplicación clínica está todavía en sus inicios, pero que tiene un futuro muy prometedor.
En España, las recomendaciones oficiales de tratamiento contemplan ya la posibilidad de realizar CTF, en los supuestos anteriormente citados. No obstante, la desigualdad en el acceso a CTF en los hospitales españoles es considerable.
Fuente: Elaboración propia
Referencia: di Perri G, Bonora, S. The Evolution of Therapeutic Drug Monitoring in ART. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 3-6, 2008. Boston. Abstract 136.
Toxicidad del tejido adiposo asociada al uso de ITIN
Uno de los estudios que más impacto causó en la edición de CROI del año pasado fue el ACTG 5142, cuyos datos mostraron que, entre los participantes del estudio, tomar efavirenz (Sustiva®) supuso un mayor riesgo de desarrollar lipoatrofia periférica (la pérdida de grasa subcutánea en la extremidades) que lopinavir/ritonavir (Kaletra®). Era la primera vez que un estudio asociaba tan claramente el desarrollo de lipoatrofia al no análogo de nucleósido efavirenz (véase La Noticia del Día 27/02/07).
Tradicionalmente, la lipodistrofia se ha asociado al uso de los análogos de la timidina (especialmente estavudina, d4T) según los resultados provenientes de ensayos clínicos y cohortes observacionales.
Un estudio australiano ha querido seguir indagando sobre esta cuestión y ha presentado en CROI los datos de un ensayo que evalúa los efectos específicos de la opción elegida de tratamiento antirretroviral sobre el tejido adiposo a partir de muestras consecutivas de los mismos. Los investigadores realizaron biopsias consecutivas del tejido adiposo de 68 personas con VIH (de 2 a 4 por persona). Entre los participantes, 31 iniciaban TARGA y 43 cambiaban de régimen.
Con el fin de evaluar el posible efecto tóxico del tratamiento sobre el tejido adiposo, los investigadores midieron la disminución del ADN mitocondrial en las muestras y las sometieron a una histología. En un subconjunto de muestras (71) se valoró también la expresión de las citoquinas (interferón-γ [IFN-γ], interleuquina-6 [IL-6], factor de necrosis tumoral [TNF] IL-8, IL-12, IL-18) y la densidad de macrófagos.
Entre los regímenes TARGA elegidos, se incluyeron: EFV (n = 23), LPV (n = 20), nevirapina (NVP; n = 21), y sólo ITIN (n = 29). La base de ITIN en estos regímenes estuvo formada por: ITIN que no fuesen análogos de timidina (n = 39), zidovudina (AZT; n= 37), estavudina (d4T; n = 17). También se reunieron 34 muestras de pacientes sin experiencia en tratamientos, que sirvieron de comparación.
Según los investigadores, en comparación con las muestras de las personas naive, la disminución del ADN mitocondrial en los adipocitos estuvo relacionada de forma significativa con el uso en aquel momento de d4T (mediana 21%; p<0,0001) o AZT (58%; p=0,005), aunque no con el uso de ITIN que no fuesen análogos de timidina (82%; p=0,3). No se identificó ningún efecto independiente del tratamiento con LPV o EFV sobre la disminución del ADN mitocondrial en los adipocitos (en ambos casos p > 0,7).
Por otro lado, la patología del tejido adiposo, la infiltración de macrófagos y la expresión de citoquinas fueron factores que estuvieron muy correlacionados y asociados significativamente con la exposición acumulada bien a d4T o a AZT (0,003< p<0,05). La terapia con ITIN que no fuesen análogos de timidina no se relacionó de forma independiente con la toxicidad adiposa (p > 0,2) ni tampoco el uso de EFV o LPV (p > 0,2).
Tras el cambio de ITIN, el uso de ITIN que no fuesen análogos de timidina se relacionó con la normalización de los niveles de ADN mitocondrial en los adipocitos en un año (p= 0,2 en comparación con los pacientes sin experiencia en tratamiento). No obstante, algunos cambios en la grasas de carácter patológico tendieron a persistir (p<0,05 en comparación con los pacientes sin experiencia en tratamiento y p >0,2 en comparación con antes del cambio).
En sus conclusiones, los investigadores señalan que la disminución del ADN mitocondrial y los cambios patológicos en el tejido adiposo, característicos de la lipoatrofia clínica, está sólida y específicamente relacionada con el tratamiento con ITIN análogos de timidina. No se pudo identificar ningún efecto independiente por el tratamiento con EFV o LPV.
Los resultados de este estudio se añaden al conjunto cada vez mayor de datos que muestran que, en el desarrollo de la lipoatrofia, el peso probablemente recae sobre la presencia de ciertos nucleósidos (análogos de timidina) en el régimen antirretroviral. Dado que los medicamentos antirretrovirales necesitan combinarse entre sí y que los análogos de nucleósido son la base que acompaña a otro fármaco en las terapias combinadas, se requieren nuevos ITIN menos tóxicos y con mejor perfil de resistencia. Sin embargo, es la clase de antirretrovirales que menos fármacos tiene actualmente en investigación.
Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Hammond E, McKinnon B, Pace C, Influence of NRTI Choice and Efavirenz vs Lopinavir Treatment Options on Lipoatrophy-associated Adipose Tissue Toxicity: A Longitudinal Study. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 3-6, 2008. Boston. Abstract 939.
Reducir la frecuencia de las visitas médicas
Actualmente las personas con VIH en Europa visitan a sus médicos con una frecuencia de entre 3 y 4 meses. Durante las visitas, se les realiza un seguimiento del tratamiento junto con análisis de la carga viral, recuento de CD4, pruebas de la función hepática y renal, perfil de lípidos y niveles de glucosa. Estudios anteriores han mostrado que el mayor riesgo de fracaso de tratamiento se produce en los primeros pocos meses tras iniciar el tratamiento y que el riesgo de progresión de la enfermedad (nuevos acontecimientos asociados a SIDA/muerte) es significativamente mayor en personas con recuentos bajos de CD4 o en aquéllas cuya carga viral no puede mantenerse indetectable. Sin embargo, algunas personas con VIH que están en condiciones estables de salud respecto a su infección por VIH tomando tratamiento antirretroviral podrían reducir la frecuencia de estas visitas.
Éste fue el objetivo de un estudio presentado en CROI: evaluar si personas que están tomando una terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) estable y completamente supresora podrían ser controladas con menor frecuencia y determinar el aumento del riesgo de fracaso del tratamiento antirretroviral con una control médico de la infección menos frecuente.
Los participantes formaban parte de la cohorte EuroSIDA, un estudio de cohorte prospectivo y observacional, aún en marcha, que cuenta con más de 14.000 personas con VIH procedentes de 92 centros de toda Europa, más Argentina e Israel.
En el estudio participó un total de 2.082 personas con VIH que estaban tomando una terapia antirretroviral combinada estable y completamente supresora durante un período de un año. Se definió terapia antirretroviral combinada como un régimen de, como mínimo, tres fármacos, de los cuales al menos 2 eran nucleósidos/nucleótidos (ITIN/ITINt) y uno era un no análogo de nucleósido (ITINN) o un inhibidor de la proteasa (IP). Se definió régimen estable y completamente supresor como un período de 1 año o más con:
- supresión máxima viral (carga viral en un período de 12 meses inferior a 500 copias/mL; dos o más mediciones requeridas);
- recuentos de CD4 >200/mm3 (dos o más mediciones requeridas);
- un incremento mínimo del recuento de CD4 de 100 células/mm3 tras el inicio del tratamiento;
- ningún cambio en el régimen de tratamiento en los 12 meses anteriores;
- ninguna enfermedad no definidora de SIDA o cánceres definidores de SIDA en el período de 12 meses:
- ninguna otra enfermedad grave (enfermedad cardiovascular, diabetes, hipertensión, fracaso hepático de grado 3/4) diagnosticada en el período de los 12 meses.
Se definió nivel basal del estudio como el punto final del período de 12 meses tras cumplir los criterios de inclusión arriba mencionados. Se definió fracaso virológico como dos recuentos consecutivos de CD4 < 200/mm3 o por debajo del nivel pre-tratamiento; dos mediciones consecutivas de la carga viral por encima de las 500 copias/mL; desarrollo de cualquier enfermedad nueva definidora de SIDA, cánceres no definidores de SIDA, otras enfermedades oportunistas graves, enfermedad cardiovascular, diabetes, hipertensión, fallo hepático de grado 3/4 o muerte.
Un total de 1.054 (50,6%) eran naive al inicio del tratamiento y 515 (24,7%) tenía un diagnóstico anterior de SIDA. El recuento mediano de CD4 y de carga viral en el momento de inicio del régimen antirretroviral fue de 220 células/mm3 y 4,63log10 copias/mL y al nivel basal, de 520/mm3 y 1,70 log10 copias/mL, respectivamente. El tiempo mediano entre el inicio del tratamiento antirretroviral y el nivel basal fue de 2,8 años
De los 2.082 participantes en el estudio, en 126 personas (6%) el tratamiento antirretroviral fracasó por diferentes motivos en el primer año tras el nivel basal del estudio.
Hubo un riesgo estimado de 0,3% (IC95%, 0,1 – 0,5) de fracaso a los 3 meses, que aumentó a 2,2% (IC95%, 1,6 – 2,8) y a 6,2% (IC95%, 5,2 – 7,2) después de 6 y 12 meses, respectivamente.
El principal motivo de fracaso fue el rebote viral que se estimó en un 4,9% de los pacientes (IC95%, 4,9 – 5,8) después de 12 meses. El riesgo individual de deterioro de la función inmunitaria, nuevas enfermedades (asociadas a SIDA o no), o muerte fue, para todos ellos, inferior al 1% durante los12 meses.
Se observó un riesgo reducido de fracaso del tratamiento en personas que hubiesen pasado menos de seis meses con la carga viral descontrolada y que estuviesen tomando una terapia antirretroviral que incluyese un ITINN. De los 2.082 participantes, un total de 941 (45,2%) cumplía este criterio y después de 12 meses de seguimiento, el tratamiento fracasó en 33 personas (3,5%) y 820 continúan todavía bajo seguimiento. En este subgrupo de pacientes, la proporción de pacientes que se estimó fracasarían a los seis meses fue de 1,3% (IC95%, 0,6 – 2,0) y de 3,6% (IC95%, 2,4 – 4,8) después de 12 meses.
En sus conclusiones, los investigadores afirman que las personas que respondieron bien a un régimen antirretroviral, bien tolerado y completamente supresor, que tuvieron largos períodos de supresión viral completa de como mínimo un año y estaban tomando un ITINN en su régimen, tuvieron un riesgo bajo de que su terapia antirretroviral fracasara durante los siguientes 3-6 meses. Según los investigadores, para este grupo de pacientes sanos con VIH, podría ser razonable alargar los intervalos de las visitas a seis meses, lo que permitiría un ahorro de coste y tiempo, tanto para pacientes como para médicos y sistemas sanitarios.
Fuente: Elaboración propia
Referencia: Reekie J, Gazzard B, Sambatakou H, et al. What Frequency of Monitoring Is Needed for Healthcare in an HIV-infected Person? February 3-6, 2008. Boston. Abstract 808.
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