Un nuevo estudio asocia inhibición del CCR5 y complicaciones hepáticas en ratones

Marion Zibelli
Ver otras noticias

Podrían estar inducidas por una respuesta de las células T

La exposición de ratones que carecen del correceptor CCR5 a la concanavalina A (una proteína de origen vegetal que induce la proliferación de los linfocitos T al fijarse a determinado receptor celular) se relacionó con reacciones hepatotóxicas más acentuadas y una tasa de mortalidad por hepatitis más elevada. Estos son las conclusiones de un estudio de Christophe Moreno y sus colegas de la Unidad de Gastroenterología y Hepato-pancreatología del Hospital Erasme en Bélgica, que se publicó en el número de noviembre pasado de la revista Hepatology.

Según afirman Stefan Mauss y Máximo Puoti en una carta al editor aparecida en la misma publicación este mes de abril, estos resultados son particularmente interesantes para el desarrollo de los inhibidores del CCR5 como tratamiento del VIH y permitirían entender el mecanismo por el que algunos candidatos, en concreto aplaviroc y maraviroc, se relacionaron con reacciones hepatotóxicas, en algunos casos graves, en varios participantes. Hasta la fecha no se ha observado ninguna reacción de estas características con vicriviroc, el fármaco experimental de Schering-Plough que pertenece a la misma familia, aunque sí se cerraron los ensayos de Fase IIb en personas naïve por falta de eficacia del producto a las dosis testadas (la compañía se plantea repetirlos sólo con las cantidades superiores), y se ha informado de cuatro casos de linfoma y uno de adenocarcinoma (cáncer de estómago) en las personas pretratadas (véase La Noticia del Día 13/02/06).

En el caso de aplaviroc, el compuesto de GlaxoSmithKline cuyo desarrollo se interrumpió indefinidamente, los efectos adversos hepáticos se relacionaron con la aparición de ictericia en cuatro personas. Los ensayos de Fase III con maraviroc, el candidato que investiga Pfizer, siguen su curso, aunque ha habido al menos un caso muy grave de fallo hepático que resultó en un trasplante del hígado. No obstante, como lo apuntan Mauss y Puoti, Pfizer todavía no ha hecho públicos los detalles sobre este suceso. Además, tanto en este caso como en el otro, el mecanismo de la hepatotoxicidad sigue sin conocerse.

La teoría presentada por Moreno a la luz de sus observaciones en ratones es que no se trataría de un efecto provocado por los fármacos en sí mismos sino de un aumento del riesgo de hepatotoxicidad debido a la inhibición del CCR5 que causaría un desequilibrio en las respuestas de las citoquinas.

Según explican el propio Moreno y sus colegas en una carta de respuesta a Mauss y Puoti publicada en el mismo número de Hepatology, al recibir la concanavalina A los ratones que carecían del correceptor CCR5 experimentaron un aumento de las quimiocinas de tipo CC, lo que causó una infiltración mayor de células mononucleares hepáticas. Éstas tuvieron un papel crucial en el empeoramiento del daño hepático cuya gravedad disminuyó de forma drástica una vez que se las pudo neutralizar in vivo. Como señala Moreno, esto corrobora los descubrimientos de otro grupo, que confirmó recientemente que la deficiencia de CCR5 aumentaba la gravedad de la enfermedad hepática mediada por las células T.

Por otra parte, existen datos sobre el riesgo de desarrollo de otras enfermedades en personas con la mutación delta 32, y el impacto de ésta sobre el curso de la hepatitis C sigue siendo muy controvertido. Se ha observado que en las personas portadoras de esta mutación, la versión mutada del gen produce proteínas del CCR5 malformadas, que el VIH no puede utilizar como correceptores, y que impiden que el virus entre en las células. Las personas que tienen versiones mutantes de delta 32 de ambos genes del CCR5 son resistentes a la infección por cepas del VIH con tropismo R5 y parece que experimentan una progresión más lenta de la infección por VIH. Es en este fenómeno que se basa el concepto de inhibir el CCR5 para impedir la entrada del VIH en las células. Sin embargo, también se ha observado, según Moreno, que en algunas de las personas con la mutación delta 32 aumenta el riesgo de infección crónica por virus de la hepatitis C (VHC), disminuye la actividad necroinflamatoria y se reduce la sensibilidad a la monoterapia con interferón.

Por ello los tres autores sugieren que sería interesante saber si los participantes en los ensayos que desarrollaron complicaciones hepáticas graves con los inhibidores del CCR5 muestran niveles elevados de quimiocinas CC en sangre y una infiltración inflamatoria hepática por células T pronunciada. También lo sería saber si estas personas tenían la mutación en el gen del CCR5, llamada ‘mutación delta 32’, lo que conduciría a una inhibición más pronunciada de este correceptor. En este sentido, Moreno recuerda que la frecuencia del alelo CCR5-32 es superior en las personas con enfermedades hepáticas graves, y se ha observado que esta mutación es un factor de riesgo del desarrollo de lesiones de bilis de tipo isquémicas después de un transplante de hígado y una mayor mortalidad.

Dada la proporción de personas con VIH coinfectadas con el virus de la hepatitis B o C, resulta absolutamente imprescindible investigar con más rigor el impacto de la inhibición del CCR5 sobre una posible inflamación del hígado o la progresión de la fibrosis.

Otra conclusión interesante que según Mauss y Puoti se puede derivar de los resultados de Moreno es que la posible vulnerabilidad de las personas con la mutación delta 32 frente a las complicaciones hepáticas explicaría por qué solamente está presente en una proporción muy pequeña de personas: menos del 2% de la población en la mayoría de las regiones del mundo tendría esta mutación; y aproximadamente el 10% en el Norte de Europa (véase La Noticia del Día 08/02/2006).

Fuente: www.natap.org / Elaboración propia
Referencia: Carta al editor por Stefan Mauss y Massimo Puoti y repuesta por Christophe Moreno, HEPATOLOGY Vol. 43, núm. 4.
Moreno C, et al. CCR5 deficiency exacerbates T-cell-mediated hepatitis in mice. HEPATOLOGY 2005; 42: 854-862.

Redes sociales

¿No quieres perderte nada?
Síguenos en todas las redes

Gilead
MSD
ViiV
Gilead
Janssen
MSD
ViiV Healthcare
Abbvie
Abbvie
Abbvie
Abbvie
Gilead
MSD