Interrupción del tratamiento anti-VIH y evolución de la hepatitis

Pedro Pérez
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Puede afectar a la carga del VHC y del VHB, así como a la evolución de la fibrosis hepática

Diversos estudios han mostrado que interrumpir el tratamiento contra el VIH conlleva una serie de riesgos, incluso en personas que presentan una función inmunitaria relativamente bien preservada.

En el gran estudio SMART (siglas en inglés de Manejo Estratégico de la Terapia Antirretroviral), los participantes que interrumpieron el tratamiento tuvieron una tasa de enfermedad hepática más elevada, así como otras condiciones no consideradas tradicionalmente como definitorias de sida.

Se sabe que, con el tiempo, las hepatitis virales crónicas pueden provocar enfermedad hepática avanzada, como cirrosis y carcinoma hepatocelular. Además, las investigaciones indican que las personas coinfectadas por VIH y el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC) son más proclives a experimentar una evolución rápida de la enfermedad hepática.

Una serie de estudios presentados en la pasada XVI Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI) celebrada en Montreal (Canadá) examinó la evolución de las personas coinfectadas por VIH y VHC o por VIH y VHB que formaban parte de SMART.

SMART contó con 5.472 pacientes, en su mayor parte experimentados, con un recuento inicial de linfocitos T CD4 por encima de 350 células/mm3. De estos, 930 (17%) padecían hepatitis viral crónica: 120 (2,2%) estaban coinfectados por VIH y VHB, 796 (14,5%) por VIH y VHC y 14 (0,3%) tenían VIH, VHB y VHC.

Los participantes fueron asignados de forma aleatoria o bien, por un lado, para iniciar o continuar la terapia antirretroviral (TARV) o bien, por el otro, para interrumpir el tratamiento mientras su recuento de CD4 fuese superior a 350 células/mm3 y retomarlo cuando bajase de 250 células/mm3.

SMART se suspendió en enero de 2006 debido a que los participantes en el grupo de interrupción no sólo tuvieron una tasa de enfermedades oportunistas o muerte por cualquier motivo más elevada, sino que también fueron más propensos a desarrollar enfermedad cardiovascular, renal y hepática grave.

Carga del VHC

gTt: La noticia del día - Virus Hepatitis CJurgen Rockstroh presentó los resultados de un análisis sobre los cambios en la carga del VHC entre participantes coinfectados por VIH y VHC en SMART. Los investigadores seleccionaron de forma aleatoria a 100 personas coinfectadas con VIH y VHC, pero no VHB, de cada brazo del estudio.

Los dos grupos estaban bien equilibrados con respecto a la edad (mediana de 48 años) y porcentaje con carga viral de VIH inferior a 400 copias/mL (en torno al 55%), pero la mediana de recuento de inicial de CD4 era más alta en el grupo que interrumpió el tratamiento (aproximadamente, 650 frente a 550 células/mm3). En conjunto, el 86% presentaba un genotipo 1 del VHC y la carga de VHC media al inicio del estudio era mayor en el grupo de interrupción.

Los niveles de ARN del VHC se midieron en muestras de sangre almacenadas al inicio del estudio y al segundo, cuarto y sexto mes de seguimiento, al igual que el recuento de CD4 y la carga de VIH. Mediante análisis de covarianza, se comparó los cambios en la carga de VHC inicial en función de cuál fue estrategia de tratamiento antirretroviral seguida.

Al segundo mes, el ARN del VHC disminuyó un 0,19 log10 UI/mL en el grupo que interrumpió el tratamiento y 0,05 log10 UI/mL en el que continuó la terapia, una diferencia que apenas fue estadísticamente significativa (p= 0,048).

Al cuarto mes, el ARN del VHC bajó un 0,13 log10 UI/mL en el grupo de interrupción y aumentó un 0,08 log10 UI/mL en el otro, aunque esta diferencia no fue significativa (p= 0,091).

Al sexto mes, el ARN del VHC descendió un 0,04 log10 UI/mL en el primer grupo y de nuevo se elevó un 0,08 log10 UI/mL en el segundo (tampoco fue significativa, p= 0,691).

Sin embargo, se observó un declive significativo en el ARN del VHC en todos los controles en el grupo de interrupción en aquellos pacientes con genotipo 1.

En sus conclusiones, los autores afirmaron: "En los pacientes que interrumpieron el tratamiento antirretroviral, la disminución temporal en los niveles de ARN del VHC contrastó con un ligero aumento -no significativo- en los niveles del ARN del VHC a lo largo del tiempo en el brazo que recibió terapia continua”.

Para explicar este hallazgo, sugirieron que “la replicación del VIH tras la interrupción de la terapia puede inducir cambios en los patrones de las citocinas (por ejemplo, elevaciones en los niveles de interferón endógeno), lo cual podría obstaculizar la replicación del VHC”.

Rebote del VHB

gTt: La noticia del día - Virus Hepatitis BLas personas coinfectadas por VIH y VHB hacen frente a un nivel añadido de complejidad a causa de que varios fármacos antirretrovirales [como tenofovir (Viread®, y en Truvada® y Atripla®), lamivudina (3TC, Epivir®; y en Combivir®, Trizivir® y Kivexa®) y emtricitabina (FTC, Emtriva®; y en Truvada® y Atripla®)] también son activos frente al VHB. Por tanto, cuando los pacientes coinfectados que toman estos medicamentos interrumpen su tratamiento, también se arriesgan a una reactivación del VHB.

Vicente Soriano, del hospital Carlos III de Madrid, presentó un análisis de los cambios de la carga del VHB al primer, segundo, cuarto, sexto, octavo, décimo y duodécimo mes entre los participantes del estudio SMART coinfectados por VIH y VHB. El tiempo hasta el reinicio de la terapia se calculó usando un análisis de Kaplan Meier.

En el grupo que interrumpió el tratamiento, el 31-33% de los participantes coinfectados experimentaron un rebote de ADN del VHB de, al menos, 1 log10 desde el inicio del estudio durante los meses 1-4. En el grupo que continuó la terapia, un rebote de la carga del VHB de esa magnitud fue mucho menos frecuente (3-4%).

Un total de 13 pacientes con VHB (de los cuales todos salvo uno estaban en el grupo de interrupción) experimentaron un rebote de ADN del VHB superior a 3 log10. De estos, 8 estaban tomando regímenes que contenían tenofovir en el momento de la interrupción.

Los factores asociados de forma independiente con el rebote de ADN del VHB fueron estar en el grupo de interrupción (p <0,0001), carga del VHB indetectable al inicio del estudio (p= 0,008), uso de un régimen con tenofovir (p= 0,04) y ser de etnia negra (p= 0,03).

Los pacientes con VHB en el grupo de interrupción reiniciaron la terapia antes que los participantes con VHC o aquéllos otros sin hepatitis virales (unos 8, 16 y 18 meses, respectivamente; p <0,0001).

Asimismo, más pacientes con VHB que con VHC y sin hepatitis virales tuvieron que reiniciar el tratamiento debido a resultados adversos (63%, 47% y 40%, respectivamente; p= 0,0002).

Al cabo de los primeros 4 meses de seguimiento en el grupo de interrupción, la mediana de descenso de CD4 estuvo en torno a 70 células/mm3 por mes para los pacientes con VHB y a 50 células/mm3 tanto para las personas con VHC como para aquéllas sin hepatitis virales.

Sin embargo, la mediana de recuentos de CD4 en el momento del reinicio de la terapia no difirió de forma significativa entre los tres grupos (230-240 células/mm3), y los motivos para retomar el tratamiento fueron semejantes.

El rebote de ADN del VHB estuvo correlacionado tanto con el aumento de la carga del VIH como con el descenso en el recuento de CD4.

Los frecuentes rebotes de ADN del VHB tras la interrupción de la terapia antirretroviral puede estar asociados a una acelerada insuficiencia de la función inmunitaria”, concluyeron los autores. Y añadieron: “El mantenimiento del control del VHB es recomendable en el contexto de la interrupción de la terapia antirretroviral”.

Fibrosis hepática

A diferencia de lo que sucede con el VIH, los niveles del VHB y VHC no están muy asociados con la evolución de la enfermedad. No obstante, las personas con un aclaramiento sostenido del VHB y/o VHC -ya sea de forma espontánea o gracias al tratamiento antiviral- son menos propensas a desarrollar enfermedad hepática avanzada.

Lars Peters presentó los resultados de un análisis destinado a examinar si la interrupción de la TARV se asoció con unos mayores niveles de ácido hialurónico (un biomarcador de fibrosis hepática).

El estudio contó con 110 personas coinfectadas por VIH y VHB, 553 coinfectadas por VIH y VHC y 12 con VIH, VHB y VHC, todas ellas participantes de SMART. Asimismo, también hubo un grupo de control monoinfectado por VIH, equilibrado en sexo, edad, fecha de aleatorización, brazo de tratamiento y uso de alcohol.

Las muestras de plasma almacenadas se analizaron en busca de ácido hialurónico (rango normal entre 0 y 75 ng/mL) al inicio del estudio y mes 6, 12 y 24. El seguimiento continuó durante una mediana de 33 meses. También se midieron otros biomarcadores, como el marcador inflamatorio interleucina 6 (IL-6) y el marcador de coagulación dímero D.

Los participantes coinfectados por VIH y hepatitis presentaron niveles de ácido hialurónico significativamente más elevados que los pacientes monoinfectados por VIH al inicio del estudio (aproximadamente, 30 frente a 20 ng/mL). En los primeros, los niveles de ácido aumentaron durante el seguimiento de forma significativa.

A los 6 meses, en torno a un cuarto de los pacientes coinfectados tuvieron una cantidad de ácido hialurónico superior a 75 ng/mL, pero tras ese tiempo los niveles se estabilizaron y no continuaron subiendo.

Las personas coinfectadas con niveles iniciales elevados de ácido hialurónico también presentaron niveles significativamente más altos de IL-6 y dímero D en comparación con personas con niveles de ácido hialurónico normales.

Un total de 21 pacientes coinfectados desarrollaron enfermedad hepática avanzada. Dentro del grupo de coinfectados, 31 personas en el grupo de interrupción y 21 en el de terapia continua murieron durante el seguimiento (4 fallecimientos estuvieron relacionados con el hígado).

El riesgo de muerte entre los pacientes coinfectados con un nivel inicial elevado de ácido hialurónico fue casi 4 veces mayor en el grupo de interrupción que en el de terapia continua (cociente de riesgo [CR]: 3,8).

El nivel inicial de ácido hialurónico fue un factor de predicción independiente de muerte no relacionada con sida (pero no de muerte asociada a sida) en los participantes de SMART coinfectados.

La interrupción de la TARV condujo a mayores niveles de ácido hialurónico en personas coinfectadas por VIH y hepatitis, pero no en los participantes monoinfectados por VIH”, concluyeron los investigadores.

Los niveles elevados se observaron 6 meses después de entrar en el estudio, pero no luego, lo que podría reflejar -conjeturaron- una respuesta inflamatoria aguda o daño hepático asociado con la interrupción de la TARV”.

Fuente: HIVandHepatitis / Elaboración propia
Referencias: J Rockstroh and the INSIGHT SMART Study Group. Does Treatment Interruption within the Strategies for the Management of ART Trial Lead to Changes in HCV Load in HIV/HCV-co-infected Patients? 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2009). Montreal, Canada. February 8-11, 2009. Abstract 857.

V Soriano and the SMART/INSIGHT Study Group. ART Reinitiation and HBV Rebound among HIV/HBV-co-infected Patients following ART Interruption in the Strategies for the Management of ART Study. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2009). Montreal, Canada. February 8-11, 2009. Abstract 816.

L Peters and the INSIGHT SMART Study Group. Interruption of ART and Changes in Hyaluronic Acid as Marker of Liver Fibrosis Progression in Strategies for Management of ART Viral Hepatitis-co-infected Participants and Matched Controls. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2009). Montreal, Canada. February 8-11, 2009. Abstract 858.

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