La FDA publica unas recomendaciones sobre el desarrollo conjunto de dos o más fármacos experimentales

Juanse Hernández
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Las directrices guiarán a los laboratorios en el proceso de investigación de nuevos medicamentos para enfermedades que requieren el uso de terapias combinadas innovadoras

A mediados del pasado mes de diciembre, la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU [FDA, en sus siglas en inglés] hizo público un borrador de unas nuevas recomendaciones dirigidas a guiar a los laboratorios farmacéuticos en el proceso de investigación y desarrollo de dos o más fármacos experimentales para ser utilizados en terapias combinadas innovadoras, cuyo uso podría proporcionar beneficios significativos a los pacientes con VIH.

La terapia combinada se ha convertido en un importante enfoque para el tratamiento del cáncer, las patologías cardiovasculares y las enfermedades infecciosas, entre las que se incluyen la infección por VIH y la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). Los recientes avances científicos han permitido aumentar el conocimiento de los procesos fisiopatológicos que subyacen en estas y otras enfermedades. Esta mayor comprensión ha proporcionado, al mismo tiempo, un impulso para el desarrollo de nuevos enfoques de tratamiento basados en la combinación de fármacos que actúen sobre varías dianas terapéuticas con el fin de mejorar la respuesta al tratamiento o minimizar el desarrollo de resistencias.

Según el documento de la FDA, en los contextos en que la terapia combinada ofrece ventajas terapéuticas significativas, cada vez es mayor el interés por desarrollar combinaciones de fármacos experimentales totalmente novedosas. Sin embargo, dado que el actual paradigma de desarrollo y regulación se centra, de manera principal, en la evaluación de la eficacia y seguridad de fármacos experimentales individuales que actúen solos, o en combinación con medicamentos ya aprobados, la agencia estadounidense ha considerado oportuno facilitar unas recomendaciones que puedan ayudar a los laboratorios farmacéuticos a desarrollar de forma conjunta dos o más fármacos experimentales innovadores.

El texto describe los criterios que determinan cuándo el desarrollo conjunto es una opción apropiada, ofrece recomendaciones sobre estrategias de desarrollo preclínico y clínico, y aborda ciertos temas del proceso regulador.

La FDA subraya que estas nuevas recomendaciones no tienen como objetivo tratamientos combinados a dosis fijas de medicamentos ya comercializados ni fármacos individuales en investigación destinados a utilizarse con productos ya aprobados. Las nuevas directrices constituyen una guía en el desarrollo conjunto de dos o más medicamentos experimentales para su uso combinado, puesto que, al ser limitada la información individual sobre su eficacia y seguridad, dicha utilización podría poner en riesgo a los pacientes. Por este motivo, la agencia insiste en que el desarrollo conjunto de fármacos experimentales totalmente novedosos se debería reservar para aquellos compuestos dirigidos a tratar enfermedades graves.

Asimismo, la agencia reguladora de EE UU desea que el desarrollo conjunto de nuevos medicamentos se lleve a cabo cuando existen argumentos biológicos convincentes para tal uso, como por ejemplo, fármacos que inhiben dianas terapéuticas diferentes en la misma vía molecular o que inhiban la misma diana en diferentes sitios de unión con el fin de disminuir el desarrollo de resistencias.

El texto también matiza que el desarrollo conjunto se debería realizar en situaciones en las que un modelo preclínico, o un estudio clínico de corta duración, sobre un biomarcador previamente establecido sugiera que la combinación es activa de forma sustancial y proporciona una actividad mucho mayor o una respuesta más duradera respecto a los medicamentos empleados de forma individual. Además, tendrían que existir motivos válidos por los cuales los fármacos no pueden ser desarrollados por separado, como por ejemplo, cuando el uso en monoterapia pudiese provocar el desarrollo de resistencia o cuando los fármacos utilizados de forma individual pudieran tener una baja actividad.   
 
De acuerdo con las recomendaciones, los laboratorios farmacéuticos implicados en el codesarrollo de fármacos experimentales tienen que asegurarse de que la prueba de concepto se lleva a cabo en un modelo in vivo o in vitro que respalde los argumentos biológicos para realizar la combinación. El modelo deberá comparar la actividad de la combinación con la de los medicamentos usados por separado y mostrar que la actividad de la combinación es mayor o tiene una respuesta más duradera que los fármacos individuales.

Siempre que sea posible, se caracterizará el perfil de seguridad de cada uno de los medicamentos individuales incluidos en la combinación experimental en estudios de fase I en voluntarios sanos. La búsqueda de dosis para cada uno de los fármacos de la combinación se debería efectuar en los estudios de fase II.

Si los hallazgos observados en los modelos in vivo o in vitro y/o en los ensayos de fase II muestran de forma adecuada la contribución de cada uno de los componentes de la combinación sobre su efecto general, entonces los ensayos de fase III que comparan la combinación experimental con el estándar de cuidados o con el placebo serán suficientes para establecer la eficacia de la terapia combinada. Si por el contrario la contribución de cada uno de los medicamentos no ha podido establecerse y si resulta éticamente plausible emplear un fármaco o fármacos de la combinación en monoterapia en un brazo del estudio, podría requerirse demostrar la contribución de los componentes de la combinación en los estudios de fase III.

Los casos de toxicidad inesperada (efectos secundarios graves advertidos en una proporción de pacientes más elevada de lo esperado) en los ensayos clínicos de fase II representan una potencial complicación para el desarrollo de una combinación y podrían frenar el avance hacia la fase III del estudio. Si la toxicidad se puede atribuir a uno de los compuestos de la combinación, se podrían realizar ensayos de fase III empleando una dosis más reducida del componente más tóxico. Si la toxicidad no puede atribuirse de forma clara a uno de los medicamentos individuales de la combinación, entonces podrían ser necesarios estudios adicionales para identificar el fármaco más tóxico y la dosis apropiada de la combinación antes de iniciar los ensayos de fase III.

Por último, la guía anima a los laboratorios farmacéuticos a que comuniquen a la FDA tan pronto como sea posible su intención de desarrollar terapias combinadas innovadoras, y que dicho canal de comunicación entre ambos entes se mantenga durante todo el proceso de desarrollo, lo que sin duda ayudará a facilitar el desarrollo de tales terapias y a solucionar los posibles inconvenientes que puedan surgir durante la investigación.

Las recomendaciones de la FDA sobre el desarrollo conjunto de medicamentos experimentales para su uso en terapias combinadas serán de gran utilidad especialmente en el campo del tratamiento de la hepatitis C donde la investigación de novedosos tratamientos de combinación contra el VHC se encuentra en pleno auge. 

El borrador, que actualmente está en periodo de revisión, puede consultarse (en inglés) en el siguiente enlace: Guidance for Industry Codevelopment of Two or More Unmarketed Investigational Drugs for Use in Combination.

Fuente: Elaboración propia.
Referencia: Guidance for Industry Codevelopment of Two or More Unmarketed Investigational Drugs for Use in Combination. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). December 2010.

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