Añadir dolutegravir y maraviroc a un régimen antirretroviral supresor proporciona evidencia sólida de que la intensificación con los fármacos actualmente disponibles no es una estrategia efectiva para tratar el deterioro neurocognitivo
Según un estudio realizado por investigadores de la Universidad de California en San Diego y publicado en la revista Clinical Infectious Diseases, la función neurocognitiva en personas con el VIH que toman un tratamiento antirretroviral supresor no mejora cuando se intensifica añadiéndole dolutegravir (Tivicay®; también en Triumeq®) y maraviroc (Celsentri®).
En la actualidad, el trastorno neurocognitivo asociado al VIH grave (HAND, por sus siglas en inglés) es mucho menos frecuente de lo que fue antes de la llegada de la terapia antirretroviral de gran efectividad (TARGA) a mediados de los años noventa del siglo pasado. Sin embargo, en la actualidad se estima que alrededor de mitad de las personas con el VIH experimentan algún grado de deterioro cognitivo experimentando un deterioro leve en su capacidad de pensar, prestar atención y recordar.
Aunque las personas con el VIH en tratamiento consigan mantener la carga viral suprimida en sangre, el virus aún puede replicarse en diferentes partes del cuerpo, incluyendo el cerebro, que actúa como un reservorio. Sin embargo, no todos los medicamentos antirretrovirales son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, que protege el cerebro de ciertos patógenos y toxinas, entre las que se incluyen muchos fármacos. La inflamación crónica, la toxicidad asociada a los fármacos y el daño irreversible en el cerebro anterior al inicio del tratamiento podría también contribuir al deterioro de la función neurocognitiva incluso cuando los pacientes toman un tratamiento antirretroviral supresor.
A lo largo de los años, los investigadores han explorado si intensificar el tratamiento, sobre todo añadiendo antirretrovirales capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, podría mejorar la función neurocognitiva. Sin embargo, los resultados obtenidos han sido en su mayoría desalentadores.
Con el objetivo de arrojar más luz sobre esta cuestión, un equipo de investigadores de la Universidad de California en San Diego (EEUU) llevó a cabo un estudio de distribución aleatoria y doble ciego con grupo control tomando placebo (ACTG A5324) sobre intensificación del tratamiento antirretroviral en personas que estaban actualmente en supresión viral (<50 copias/mL) gracias al tratamiento. Un total de 191 personas con VIH, fueron inscritos en el estudio, de los cuales el 70% eran hombres, con una edad promedio de 52 años. Aproximadamente la mitad eran negros, mientras que una cuarta parte eran blancos y otra cuarta parte latinos.
Al inicio del estudio, todos los participantes presentaban algún grado de deterioro neurocognitivo. Alrededor de dos tercios cumplían los criterios para el diagnóstico de HAND sintomático, mientras que el resto mostraba un deterioro más leve detectado en las pruebas cognitivas.
Al inicio del estudio, todos los participantes contaban con un recuento medio de CD4 de casi 700 células/mm3. Sin embargo, un tercio de los participantes había experimentado una disminución significativa en el pasado, llegando a niveles por debajo de 100 células/mm3 lo que indica un estado de inmunosupresión grave. Por otro lado, las comorbilidades fueron frecuentes, con un promedio de cuatro por persona, entre las que se incluían hipertensión, niveles elevados de lípidos en la sangre, asma, osteoartritis y diabetes tipo 2. Además del tratamiento para el VIH, muchos de ellos estaban tomando medicamentos para tratar estas comorbilidades.
Los fármacos antirretrovirales mas usados por los participantes fueron emtricitabina (83 %), tenofovir disoproxil fumarato (TDF; 63 %), efavirenz (32 %), tenofovir alafenamida (TAF; 27 %) y darunavir (24%), siendo las combinaciones a dosis fijas más utilizadas Atripla® (efavirenz/TDF/emtricitabina), Odefsey® (rilpivirina/TAF/emtricitabina) y darunavir potenciado por ritonavir más TDF/emtricitabina.
Los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria para añadir al tratamiento antirretroviral que estaban tomando una de tres opciones de intensificación: dolutegravir y maraviroc; dolutegravir y placebo; o dos placebos.
Se seleccionó dolutegravir porque alcanza niveles terapéuticos en el líquido cefalorraquídeo –el que circula por los espacios huecos del cerebro y la médula espinal y entre dos de las meninges–, y es efectivo en personas que no han recibido previamente inhibidores de la integrasa. Por su parte, maraviroc también se seleccionó por alcanzar niveles terapéuticos en el líquido cefalorraquídeo, pero, además, este fármaco, que bloquea la entrada del VIH en las células inhibiendo el correceptor CCR5, tiene propiedades antiinflamatorias. Algunos estudios han mostrado que la inhibición de correceptor CCR5 reduce la migración de linfocitos al sistema nervioso central.
A pesar de que los pacientes tuvieron que tomar más medicación, en general, la toleraron. Solamente un 8% de los pacientes (N=15) tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a los efectos adversos, y no se observaron diferencias significativas respecto a esta tasa entre los tres grupos.
Los resultados muestran que intensificar el tratamiento antirretroviral añadiendo dos fármacos no tuvo un efecto notable en la función cognitiva. A lo largo del estudio, los tres grupos mostraron mejoras en las puntuaciones z de la función neurocognitiva total (una medida estandarizada que compara la variación con respecto a un promedio grupal), en los síntomas depresivos y en el funcionamiento diario. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos a las 48, 72 o 96 semanas del estudio. En cuanto a las puntuaciones de memoria verbal y aprendizaje verbal, en el grupo que recibió dolutegravir y maraviroc se observó una mejora más marcada. Este grupo también experimentó un aumento en los recuentos de células CD4 y CD8, aunque el cociente CD4/CD8 se mantuvo inalterado. Estos resultados se mantuvieron consistentes al analizar a los participantes según la gravedad del deterioro neurocognitivo inicial, el recuento más bajo de células CD4, la edad, el sexo y el nivel de educación.
Los investigadores también señalan que añadir dolutegravir como fármaco para la intensificación de un tratamiento anirretroviral supresor no tiene un efecto negativo sobre la cognición, el estado de ánimo y el peso de los participantes. Este aspecto es importante ya que varios estudios anteriores han sugerido que las personas que inician terapia con inhibidores de la integrasa pueden experimentar un aumento de peso. Aunque se observó un aumento modesto en el índice de masa corporal durante un período de 96 semanas, no se encontraron diferencias significativas entre aquellos que recibieron dolutegravir y aquellos que no lo recibieron.
En sus conclusiones, los investigadores señalan que este estudio proporciona evidencia sólida de que la intensificación del tratamiento antirretroviral con los fármacos actualmente disponibles no es una estrategia efectiva para tratar el deterioro neurocognitivo en personas con el VIH que están tomando una terapia supresora. Los hallazgos negativos de este estudio sugieren otras explicaciones alternativas, como lesiones previas en el sistema nervioso, inflamación persistente o enfermedades comórbidas, podrían estar involucradas en el deterioro neurocognitivo. La intensificación del tratamiento antirretroviral no eliminaría de manera más efectiva la excreción de los productos virales neurotóxicos –como las proteínas del VIH o el material genético– de células transcripcionalmente activas en el sistema nervioso central más de lo que lo haría un régimen antirreroviral supresor existente.
Fuente: POZ / Elaboración propia (gTt-VIH)
Referencias: Scott L Letendre and others, Antiretroviral Therapy Intensification for Neurocognitive Impairment in HIV, Clinical Infectious Diseases, 2023
