Lamivudina y emtricitabina, ¿exactamente equivalentes?

Juanse Hernández
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Según un estudio italiano, existe una mayor probabilidad de resistencia viral si lamivudina se combina con tenofovir

Lamivudina (ó 3TC, Epivir®; también en Kivexa® junto con abacavir; en Combivir®, con zidovudina, y en Trizivir®, con zidovudina y abacavir) es uno de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN) más antiguos –aprobado por la Agencia de la Alimentación y el Medicamento de EE UU [FDA, en sus siglas en inglés] en 1995– y que mejor ha resistido al paso del tiempo: durante más de una década ha sido utilizado ampliamente con una buena tolerabilidad y actividad antiviral.

La mutación clave que provoca resistencia a lamivudina y puede comprometer por sí sola la respuesta al fármaco es la M184V, que confiere resistencia cruzada a otro fármaco de la misma familia y de estructura similar, emtricitabina [ó FTC, Emtriva®; también en Truvada® junto a tenofovir; y en Atripla®, con tenofovir y efavirenz], y resistencia parcial a otros ITIN; pero, al mismo tiempo, dicha mutación puede disminuir la capacidad replicativa del VIH (fitness) y aumentar la susceptibilidad del virus a otros antirretrovirales.   

De acuerdo con un estudio italiano publicado en la edición del 24 de abril de 2010 de la revista AIDS, emtricitabina podría ser menos propensa que lamivudina a que se desarrolle resistencia viral debido a que la primera tiene una vida media intracelular más larga. Ambos medicamentos son análogos de la citidina; este tipo de moléculas, como el resto de la clase de la que forman parte, se transforman en fármacos activos dentro de la célula tras añadírseles tres fosfatos, proceso que se conoce como trifosforilación. Según los investigadores, la vida media intracelular de la forma activa de lamivudina oscila entre 15 y 32 horas, mientras que la forma activa de emtricitabina muestra un promedio de vida media intracelular de 39 horas. Además, existe una interacción favorable entre emtricitabina y tenofovir que provoca un aumento significativo de los metabolitos intracelulares de ambos fármacos en comparación con las concentraciones apreciadas en los dos compuestos por separado. Dado que la vida media de tenofovir oscila entre 10 y 50 horas, los niveles de concentración intracelular de los metabolitos de tenofovir y emtricitabina tendrían un tiempo de disminución prolongado y comparable.

Con el fin de observar si estas características conocidas se traducían en variaciones significativas en la actividad antiviral, los investigadores italianos evaluaron el desarrollo de mutaciones de resistencia tras el fracaso de un tratamiento antirretroviral basado en tenofovir/lamivudina, por un lado, y tenofovir/emtricitabina, por otro.

Este análisis retrospectivo contó con un total de 859 personas, que habían recibido tratamiento entre 2002 y 2008, las cuales se encontraban en la base de datos ARCA de resistencia al VIH en Italia. En el estudio, se incluyó a pacientes que tomaban una terapia combinada triple que contenía lamivudina y tenofovir o emtricitabina y tenofovir y que habían experimentado un rebote de la carga viral tras permanecer seis meses, como mínimo, indetectables. Además, los participantes debían tener resultados disponibles de tests de resistencia genotípica antes del tratamiento y en el momento en que se produjo el rebote viral. Un 8,8% de los pacientes que tomaban lamivudina/tenofovir y un 15,2% de los que recibieron emtricitabina/tenofovir estaban en su primera línea de tratamiento.

A un alto porcentaje de participantes (68,6%) se le había administrado en el pasado tratamientos antirretrovirales subóptimos basados en monoterapias, biterapias y triterapias de análogos de nucleósido/nucleótido e inhibidores de la proteasa no potenciados, siendo el grupo con lamivudina/tenofovir el que tuvo significativamente más probabilidades de que esto ocurriese.

De los 859 pacientes en los que la terapia antirretroviral fracasó, un total de 714 estaban tomando lamivudina/tenofovir y 145 emtricitabina/tenofovir. Cuando se produjo el fracaso, un 35,8% de los que recibieron lamivudina/tenofovir y un 21,1% de los que tomaron emtricitabina/tenofovir estaban en un estadio C de la infección por VIH, según la clasificación de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades en EE UU (CDC, en sus siglas en inglés). Además, en el momento del fracaso, se pudo observar que un tasa importante de pacientes estaban tomando tratamientos subóptimos: un 20,3% recibía una combinación de análogos de nucleósido solamente (3 ó 4 ITIN)  y un 10,4%, un inhibidor de la proteasa no potenciado por ritonavir (Norvir®) junto con dos ITIN/ITINt.

Un análisis multivariable mostró que el VIH de los pacientes que recibieron lamivudina/tenofovir, en comparación con los que tomaron emtricitabina/tenofovir, desarrolló con más frecuencia las siguientes mutaciones de resistencia: M184V: 53% frente a 35% (cociente de probabilidades [CP]: 1,6; p= 0,031); K70R: 16% frente a 4% (CP: 4,0; p= 0,002); Y181C: 16% frente a 8% (CP: 3,8; p= 0,005); y T215F: 11% frente 4% (CP: 1,9; p= 0,020).

Las combinaciones de K70R y M184V; K70R y T215F; y M184V y T215F se detectaron en un 13,7%, 6,6% y 8,5% de los pacientes que recibieron lamivudina/tenofovir y en un 4,1%, 0,7% y 2,8% de los que tomaron emtricitabina/tenofovir. La tasa de participantes cuyo VIH desarrolló tres mutaciones de resistencia a ITIN fue de un 5,9% en el grupo con lamivudina/tenofovir y de un 0,7% en el de emtricitabina/tenofovir.

La mutación Y181C, que confiere resistencia a los no análogos de nucleósido, se asoció con la mutación M184V en un 16% de las personas que recibían lamivudina/tenofovir y en un 8% de las que tomaron emtricitabina/tenofovir.

Sobre la base de estos resultados, los autores del estudio concluyen que: “A pesar de su estrecha similitud estructural, [lamivudina] y [emtricitabina] se asocian con tasas significativamente diferentes de resistencia en el momento del fracaso al tratamiento cuando se combinan con tenofovir en una terapia antirretroviral de gran actividad, independientemente del tercer fármaco utilizado”.

Los investigadores reconocen que, al tratarse de un estudio retrospectivo y como consecuencia de las limitaciones de este tipo de análisis, debe tomarse con precaución, por el momento, la sugerencia de combinar preferentemente tenofovir con emtricitabina en lugar de hacerlo con lamivudina. Serán necesarios amplios análisis de cohortes prospectivos que confirmen el potencial aumento del riesgo de mutaciones de resistencia en el momento del fracaso con lamivudina/tenofovir frente a emtricitabina/tenofovir para que la sugerencia pueda convertirse en una recomendación en la práctica clínica.

Dada la percepción de que lamivudina y emtricitabina son, en esencia, equivalentes, y como consecuencia de que el precio de la combinación lamivudina/tenofovir es inferior al de emtricitabina/tenofovir, resulta tentador favorecer su uso en un contexto de crisis económica y de restricciones presupuestarias como el actual. No obstante, los resultados de este estudio italiano deberían tenerse en consideración a la hora de prescribir una combinación que pudiera resultar subóptima para algunos pacientes.

Fuente: Hivandhepatitis.com / Elaboración propia.
Referencia: Maserati R, Silvestri AD, Uglietti A et alii (ARCA Collaborative Group). Emerging mutations at virological failure of HAART combinations containing tenofovir and lamivudine or emtricitabine. AIDS. 2010 April 24; 24 (7): 1.013-1.018.

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