Especial CROI 2007: Nuevos fármacos antirretrovirales en la CROI

Joan Tallada, desde Los Ángeles, EE UU
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La variedad de opciones de tratamiento aumentará en el futuro próximo

El martes y el miércoles han sido en Los Ángeles dos días de presentaciones de datos sobre nuevos fármacos en investigación para el tratamiento del VIH. Anteayer por la tarde se dieron a conocer resultados de los más avanzados, maraviroc y raltegravir (o MK-0518), y ayer resultados preliminares de un nuevo inhibidor de la integrasa, GS9137, de Gilead, y un nuevo no análogo de nucleósido, TMC278 de Janssen-Cilag.

En el portal de gTt podéis acceder al detalle de los ensayos de maraviroc y raltegravir según la nota de nuestros colegas de NAM (véase Actualización en Tratamientos del 28/02/07). No vamos a repetirlos aquí al completo, sino sólo en parte para hacer algunas consideraciones sobre qué pueden implicar ambos medicamentos en las opciones combinadas del futuro más o menos próximo.

Maraviroc es un inhibidor del correceptor del CCR5. Para que las personas puedan beneficiarse de él, hay que asegurarse de que el virus con el que viven utiliza predominantemente este correceptor para unirse a la célula que desea infectar (el VIH también puede emplear el correceptor CXCR4, puede tener la habilidad de usar los dos o tener una población mezclada). Para ello, hay que realizar una prueba de tropismo que puede tardar entre 4 y 6 semanas, en el mejor de los casos.

En al análisis combinado de los ensayos Motivate 1 y Motivate 2 sobre maraviroc (abstracts 104aLB y 104bLB), en el 55% (para un límite de 400 copias/ml de ARN de VIH) y el 40% (para un límite de 50 copias/ml) de los participantes, que tenían amplia experiencia previa con otras terapias y tomaron este nuevo antirretroviral junto con un régimen de base optimizado, se consiguió el éxito virológico. Tratándose de personas con multirresistencia, son porcentajes alentadores.

Sin embargo, hay que hacer dos consideraciones. La primera es que en esta población la presencia de virus de tropismo R5 es limitada: en los estudios mencionados, alcanzaba el 56% en el momento del cribado. Eso quiere decir que en torno a un 44% de personas pretratadas en principio quedaría descartado de tomar maraviroc. Pero es que además, entre el cribado y el inicio efectivo de la toma de la terapia (transcurrieron entre 4 y 6 semanas), un 8% de los seleccionados experimentó un cambio de tropismo de R5 a otros.

Maraviroc supone sin duda un avance en las opciones de tratamiento para personas en las que otras se han agotado (aunque conviene siempre tener un fármaco activo más para combinar), pero su valor añadido debe ponerse en contexto. Esperemos que el porcentaje de quienes pueden beneficiarse de este inhibidor del CCR5 en el escenario de terapia inicial sea muy superior.

Los datos sobre raltegravir (MK-0518), el inhibidor de la integrasa de Merck (MSD), son superiores. Los resultados combinados del BENCHMARK 1 y 2 dicen que entre la semana 16 y la 24, en el 77% (para un límite de 400 copias de carga viral) y el 61% (para un límite de 50 copias) de personas participantes se alcanzaba el éxito virológico (abstracts 105aLB y 105bLB). Cuando además de raltegravir la combinación incluía darunavir o enfuvirtida, los porcentajes subían hasta el 90%.

No cabe duda que raltegravir se va a emplear ampliamente en terapia de rescate, como otros fármacos que han surgido en los últimos tiempos. Sin embargo, hay que recordar que todavía más en este caso, el nuevo antirretroviral ha de estar acompañado de otros medicamentos activos frente al VIH, tanto para garantizar el éxito como para evitar mutaciones de resistencias en el gen de la integrasa, que al parece son cruzadas con otros compuestos de la misma familia (véase más abajo).

Nos queda la pregunta sobre cómo se va a situar raltegravir en primera línea, es decir, en personas sin experiencia previa. Este inhibidor de la integrasa se toma dos veces al día sin potenciar con ritonavir, lo que puede que le otorgue una mayor inestabilidad farmacocinética y no podrá formularse conjuntamente con parejas de nucleósidos u otros fármacos que se toman una vez al día, si es que Merck quisiera llegar a un acuerdo comercial, como ha hecho con Gilead y BMS para Atripla® (efavirenz –del que MSD tiene los derechos para varios países del mundo– junto con emtricitabina y tenofovir).

En cambio, el novísimo inhibidor de la integrasa de Gilead, GS9137, se tomará una vez al día potenciado con ritonavir. El estudio de Fase II con 278 personas con experiencia a los tratamientos analizó tres diferentes dosis de GS9137 junto con una terapia de base optimizada (un 70% incluía tipranavir o darunavir). La media en el descenso de la carga viral fue de 1,2log en el grupo control (sólo terapia optimizada, sin el inhibidor de la integrasa) mientras que fue de 1,7log en la dosis más alta de GS9137 (125mg potenciados con 100mg de RTV una vez al día), siendo la diferencia estadísticamente significativa (abstract 143LB). Hay más datos prometedores de este estudio precoz que seguramente estarán disponibles pronto en nuestra la sección de Actualización de Tratamientos de nuestro portal, y se podrán conocer al detalle.

Mientras esperamos que avancen las fases de la investigación, podríamos hacer algunas conjeturas sobre GS9137. Como decimos, se da una vez al día y pertenece al mismo fabricante que Truvada®. Si es químicamente posible, es de esperar que Gilead coformule los tres fármacos más adelante. Tendría entonces su propia pastilla única triple, sin compartirla, como en el caso de Atipla®. Le faltaría sin embargo añadir el ritonavir, de Abbott. Si no hay acuerdo, algo dudoso dado los antecedentes (excepto lopinavir, de la misma compañía, ningún otro inhibidor de la proteasa potenciado está coformulado con ritonavir), el potenciador tendría que tomarse aparte.

La potenciación con ritonavir tiene pues la ventaja de la toma diaria y probablemente una mayor concentración plasmática, pero supone a arriesgarse a subidas de lípidos en sangre (varios estudios han mostrado que ya sólo la dosis de 100mg de ritonavir causa hiperlipemia).

Finalmente, el hecho de que GS9137 llegue después de raltegravir puede perjudicar al primero, ya que estudios in vitro de Gilead (abstract 627) muestran que la mutación E91Q en la integrasa confiere resistencia cruzada entre ambos fármacos (aunque no así otras como la T66I).

El último antirretroviral que vamos a comentar aquí es TMC278, un nuevo inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido que se ha comparado con efavirenz en un estudio de Fase II en personas sin experiencia previa a los tratamientos (abstract 144LB). En realidad, TMC278 va a ser el no análogo de segunda generación que sólo es en parte etravirina (TMC125, ambos de Janssen-Cilag), actualmente en acceso expandido en varios países, incluida España.

Según los datos preliminares, TMC278 tiene una potencia similar a efavirenz: en las tres dosis estudiadas y en el brazo de efavirenz, hubo en torno a un 80% de personas que obtenían carga viral por debajo de 50 copias/ml a la semana 48. Sin embargo, parece mejorar sustancialmente el perfil de efectos secundarios en el sistema nervioso central: menos mareos, somnolencia, vértigo, sueños vívidos, exantema; y también un cierto mejor perfil lipídico. Se ha elegido la dosis de 75mg una vez al día para los estudios de Fase III.

Si se confirma, TMC278 puede ser el no nucleósido de elección para personas que han desarrollado resistencia a efavirenz o nevirapina, lo que aumentaría en una secuencia más las opciones de tratamiento de las personas que viven con VIH.

Fuente: Elaboración propia.

Referencias: Todos los abstracts se refieren a la 14th Conference on Retrovirus and Oppotunistic Infections. 25-28 de febrero de 2007. Los Ángeles, EE UU.

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