IAS: Roche admite bajos niveles de contaminación en nelfinavir desde hace mucho tiempo

Edwin J. Bernard

Roche, el fabricante de nelfinavir (Viracept) ha admitido que algunos lotes del ya retirado inhibidor de la proteasa han sido contaminados con unos niveles inaceptables de una sustancia cancerígena desde que se inició la producción en 1998, aunque los productos con mayores niveles de contaminación no llegaron a los pacientes hasta marzo de 2007. Reino Unido es uno de los veinte países de todo el mundo donde se han distribuido los lotes que contienen los niveles más altos del fármaco contaminado y actualmente la compañía está estableciendo dos registros mundiales de pacientes a fin de monitorizar los posibles efectos a largo plazo.

Roche proporcionó muchos más detalles respecto a la contaminación y la retirada casi mundial del fármaco en un encuentro con activistas comunitarios sobre tratamiento que tuvo lugar en Sydney durante la IV Conferencia de la IAS.

Lotes contaminados de nelfinavir desde que se inició la producción

El doctor Malte Schutz, presentado en el encuentro como un "experto médico de Roche", afirmó que actualmente Roche posee mucha más información respecto al nivel de metanosulfonato de etilo (MSE), el contaminante del que se sabe que reacciona con el ADN para producir cambios genéticos que podrían resultar en cáncer o defectos de nacimiento, aunque los datos actuales están basados en estudios con animales.

Roche, afirmó, ya ha analizado "todos los lotes, desde el momento del permiso de comercialización [en la Unión Europea]" que tuvo lugar en enero de 1998. Aunque los productos con niveles más altos de MSE (2.300 partes por millón o ppm) llegaron a los pacientes después de marzo de 2007, algunas partidas producidas entre 1998 y 2003 contenían niveles de MSE de hasta 25 ppm y algunos de los producidos entre enero de 2004 y marzo de 2007 contenían niveles de hasta 132 ppm.

Los países directamente afectados por los niveles más altos de contaminación (más de 1.000 ppm) son: Botsuana, Burkina Faso, Camerún, Egipto, Francia, Alemania, Irán, Italia, Kenia, Malí, México, Mozambique, Nigeria, Portugal, Suráfrica, España, Taiwán, Uganda, Ucrania y Reino Unido.

El doctor Schutz afirmó en el encuentro que "MSE no es una sustancia de la que se realicen controles rutinarios", aun cuando en 2001 una valoración de riesgos determinó que podría originarse MSE durante la producción de nelfinavir. En 2001, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) pidió a Roche que comprobara la presencia de MSE en los lotes del fármaco y en el momento en que se realizaron las pruebas éstos contenían lo que la EMEA consideró un nivel seguro de MSE (inferior a 1 ppm). Afirmó que la EMEA no le exigió a Roche que realizara más pruebas al producto y hasta la alerta de los pacientes por el "extraño olor" en junio de 2007 no había llevado a cabo más seguimientos.

Añadió que hasta 2005 la EMEA no había realizado una guía oficial de los niveles aceptables de MSE. Actualmente han acordado un nivel más bajo (0,6 ppm) para toda la futura producción de nelfinavir. Durante la sesión de preguntas y respuestas, el doctor Schutz afirmó que durante sus encuentros con la EMEA se determinó que el riesgo para los adultos que habían tomado nelfinavir con un contenido de MSE inferior a 1.000 ppm era "extremadamente bajo" y que no era necesario realizar un seguimiento estrecho.

Sin embargo, se considera que las personas de los veinte países enumerados anteriormente que hayan tomado nelfinavir después del 1 de marzo han estado potencialmente expuestas a niveles de MSE superiores a 1.000 ppm y se constituirá uno o dos registros mundiales, cuyos detalles ya han sido concluidos. El principal resultado de este registro, afirmó el doctor Schutz, es el de "averiguar si se ha producido algún daño en términos de aumento de las tasas de cáncer".

El segundo registro incluirá a todas las mujeres que han recibido alguna vez nelfinavir durante el embarazo, así como a los niños expuestos en el útero y a todos los niños (< 18 años) que han tomado nelfinavir alguna vez. El doctor Schutz admite que constituirá "un gran reto identificar a estos pacientes remontándose en el tiempo".

Comprender el riesgo de la ingestión de MSE

El doctor Schutz señaló que el contaminante "puede ser la causa de que se desarrollen cánceres en el futuro y ésta es claramente la principal preocupación respecto a MSE". Sin embargo, afirmó que la investigación publicada en este mismo año sugiere la existencia de un efecto umbral. "Si se ha tenido una pequeña exposición a MSE", afirmó el doctor Schutz, "parece que el daño en el ADN se repara enseguida".

Explicó que también se había descubierto que la mayor exposición de riesgo diaria de una persona (que se considera en torno a 2.300 ppm en los lotes producidos después de marzo de 2007) era, de hecho, menor, tras los resultados de un análisis realizado a las pastillas de Viracept tras el 6 de junio de este año. Este análisis, afirmó, encontró que los niveles de MSE disminuyeron en un 60% cuando el polvo de nelfinavir en la línea de producción fue convertido en pastillas. "Así, la concentración más alta en pastillas es realmente de 960 ppm", concluyó.

Los cálculos previos sobre el riesgo de cáncer basados en estudios con animales sugieren que incluso a los niveles más altos, la exposición es unas 200 veces inferior a la que se comprobó que provocaba cáncer en ratones y ratas.

A partir de otro estudio que examinó el ADN de embriones de ratones expuestos a MSE en el útero el riesgo teórico de que se produzcan anomalías genéticas como resultado de que la madre ingiriera nelfinavir contaminado durante el embarazo fue de "uno entre 20.000", afirmó el doctor Schutz. "Aunque no se trate de un riesgo que te gustaría correr", continuó, "la tasa normal de malformaciones en humanos es del 3% y este riesgo es del 0,005%". En consecuencia, afirmó, "esperamos que el riesgo de daños al feto sea extremadamente bajo".

Sin embargo, tal y como señaló el doctor Schutz, existen numerosas limitaciones en todos los estudios realizados hasta ahora sobre MSE. En consecuencia, la EMEA ha pedido a Roche que realice "estudios más sólidos", que comenzarán el próximo mes.

De nuevo, serán realizados en ratones (dado que la EMEA no considera ética la realización de estudios en primates o humanos) y se hará con dosis basadas en la exposición humana a MSE probable según los niveles más altos observados en los lotes más recientes de nelfinavir, durante un período de entre uno y tres meses.

El primero examinará las mutaciones genéticas y el segundo examinará el daño cromosómico en el ADN. Se espera que los resultados estén disponibles para diciembre de 2007 y Roche ha prometido una actualización ínterin en octubre de 2007.

El doctor Schutz añadió que los "datos con animales nos permitirán revisar la necesidad y alcance de los dos registros [de pacientes]".

¿Qué fue mal durante el proceso de fabricación?

Desde que se inició la producción en 1998 en la planta de fabricación suiza de Roche se ha empleado etanol de forma rutinaria para limpiar el tanque de la materia prima para fabricar nelfinavir, el ácido metano-sulfónico.

El tanque se limpió por última vez a finales de 2006. "Ahora sabemos", afirmó el doctor Schutz, "que el tanque no estaba completamente seco y que aún quedaban 2 litros, pero se trata de un tanque grande". Cuando se añadió el ácido metano-sulfónico al tanque al comienzo de la producción en enero 2007, se originó una "lenta reacción química".

Los primeros tres lotes de nelfinavir producidos en 2007 contenían 3, 5 y 7 partes por millón de MSE. "Después", explicó el doctor Schutz, "la línea de producción permaneció en reposo durante 77 días. Esto nunca había sucedido antes". Durante la sesión de preguntas y respuestas que siguió el doctor Schutz afirmó que "la producción está impulsada por la demanda y no hubo tanta demanda [de nelfinavir] como solía haber". Fue esta cadena de acontecimientos la que condujo a que algunos de los lotes de marzo de 2007 estuvieran contaminados con los mayores niveles de MSE

Futura disponibilidad y otras cuestiones en los países en desarrollo

Otro portavoz de Roche, Maria Vigneau, respondió a las críticas de algunos de los activistas en tratamiento presentes en el encuentro que afirmaron que la empresa no hizo lo suficiente (o suficientemente rápido) para retirar el fármaco y ofrecer alternativas en países de recursos limitados. "Aceptamos que no podemos conocer a todos a los que se les ha dado el tratamiento", afirmó. "Sólo ahora estamos descubriendo que Viracept se está vendiendo a otros suministradores de tratamiento en esos países. Sabemos quién ha comprado [el fármaco] de Roche Basilea. Si existe información adicional sobre personas que estén comprando [nelfinavir] a través de otras vías, nos gustaría recibirla".

Añadió que Roche está trabajando con sus distribuidores africanos para identificar las clínicas a las que se les suministró nelfinavir y que están proporcionando "toda la información que podemos".

Desde entonces, Roche ha anunciado que está previsto un encuentro con ONG y agentes sociales claves el 30 de agosto en Ginebra "para trabajar en colaboración sobre los retos locales que supone el reunir información sobre el registro de pacientes en toda África".

Tras la suspensión de la licencia de nelfinavir por la EMEA el 20 de junio, Roche volvió a acudir a la EMEA en respuesta a la petición de pacientes, médicos y activistas de tratar de reabastecer con nelfinavir no contaminado las zonas donde se necesita más desesperadamente. Sin embargo, Jenny Edge-Dallas, líder mundial de franquicias del VIH de Roche, declaró en el encuentro que "la EMEA declinó la solicitud".

Añadió que continuaban teniendo conocimiento sobre la demanda del fármaco y sugirió a los activistas de tratamientos reunidos que sería útil para Roche "que pudieran escribir cartas… para ayudarnos a sacar [los lotes sin contaminar de nelfinavir]. Disponemos de fármacos con menos de 0,6 ppm [de MSE], pero la EMEA no nos permite ponerlos a la venta".

También dijo que Roche está "en conversaciones con Pfizer (que fabrica nelfinavir en Estados Unidos para EE UU, Canadá y Japón), pero no se trata de un proceso que se produzca con excesiva rapidez. Nos hemos esforzado por obtener algún resultado en las próximas semanas tanto si es posible como si no, pero no podemos daros una fecha definitiva".

Cuestiones legales y responsabilidad económica

"Lo que estamos dispuestos a pagar inmediatamente", afirmó la señora Edge-Dallas en el encuentro, "es la compensación por la retirada de Viracept. Por ahora no podemos especular nada más hasta que sepamos realmente si el MSE ha producido algún daño".

Desde entonces Roche ha aclarado su posición en un comunicado de prensa con el titular: "Inexactitud en la cita sobre que Roche ofrece la donación de los fármacos sustitutivos".

"Roche reembolsará todos los costes y gastos razonables relacionados con la retirada", afirma, "tales como las visitas adicionales al médico y los costes vinculados a la inclusión en el registro de pacientes".

"Sin embargo, la provisión de terapia de reemplazo es un asunto distinto. La naturaleza del VIH implica que el tratamiento se debe ajustar al paciente individual. En el caso de regímenes de tratamiento complejos y complicados, incluso en entornos de recursos limitados, no sería ético o médicamente posible para Roche proporcionar sólo una opción de cambio a los pacientes".

"Los tratamientos previos, los factores virológicos, los recuentos de CD4, la medicación previa y la polifarmacia hacen esencial que los pacientes de Viracept busquen el asesoramiento y la consulta con sus especialistas en tratamiento para poder realizar el cambio"

 "Roche se toma esto muy en serio", afirmó la señora Edge-Dallas, "y nuestra principal preocupación es el paciente".

Referencias y más información:

En el sitio web de Roche-VIH se puede encontrar más información sobre la retirada de nelfinavir, incluyendo la presentación en Powerpoint realizada en el encuentro de la IAS, una visión general para los países de recursos limitados, más información sobre los registros de pacientes y consejos a los pacientes.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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