CROI: Tenofovir y toxicidad renal: bajas tasas observadas, pero algunos grupos de personas pueden ser más vulnerables

Gus Cairns

La XIII Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas reunió cinco estudios distintos sobre toxicidad renal en pacientes que tomaban tenofovir (Viread) para establecer mejor la frecuencia de este evento adverso.

Los médicos estaban preocupados por la posibilidad de que tenofovir provocara toxicidad renal a largo plazo, ya que éste es un efecto secundario grave asociado a dos fármacos químicamente similares, adefovir y cidofovir. En estudios preclínicos con animales, la toxicidad limitante de dosis observada en perros estaba en niveles que sobrepasaban cinco veces la dosis administrada a humanos.
 
Sin embargo, de la mayor base de datos (Nelson) de pacientes que toman tenofovir, se extrajeron novedades que el presentador del póster, el profesor David Cooper, calificó de “reconfortantes”.
 
Se combinaron los datos de seguridad de 10.343 pacientes que tomaron tenofovir durante los Programas de Acceso Expandido (PAE) previos a su autorización y de informes de seguridad post-comercialización recibidos hasta abril del pasado año. En total, se acumularon hasta 455.392 paciente-años de exposición al fármaco.
 
El 6% de los pacientes en PAE sufrió eventos adversos graves (EAG), pero ningún EAG fue sufrido por más del 0,67% de los pacientes.
 
Los problemas renales fueron los segundos en la lista, que se produjeron en el 0,57% de los pacientes, pero en menos de la mitad de los casos (0,22% o uno de cada 454 pacientes) el problema renal fue atribuible a tenofovir.
 
En los informes de seguridad post-comercialización (que al ser alertas de seguridad individuales tenderán a sobrerrepresentar la frecuencia de EAG), los problemas de fallo renal ostensibles se produjeron en el 0,3% de los pacientes, una tasa de un caso por 2.000 paciente-años.
 
Otro gran estudio (Heffelfinger) empleó una metodología diferente. Los Informes del Espectro de Enfermedades de Adultos/Adolescentes de los Centros de Control de Enfermedades (CDC) de EE UU consiguieron datos de seguridad de 11.362 pacientes en diez ciudades de EE UU entre 2000 y 2003.
 
Se descubrieron tasas de “deterioro renal” considerablemente más altas que en los PAE de tenofovir y los informes post-comercialización. Las proporciones de pacientes (tomando cualquier régimen TARGA) que experimentaron deterioro renal ligero, moderado y grave supusieron el 35,1%, 6,4% y 2,6% respectivamente.
 
Se descubrió que tomar un régimen con tenofovir aumenta el riesgo de deterioro renal en un 60% comparado con pacientes que no toman tenofovir. Sin embargo, no existe una relación estadísticamente significativa entre tenofovir y deterioro grave.
 
Diversos factores estuvieron fuertemente relacionados con el deterioro renal. La edad fue importante: los pacientes con más de 50 años fueron 3,5 veces más propensos a sufrir deterioro grave. Hipertensión y diabetes aumentaron la probabilidad de daño grave en una proporción similar.

Y tener anemia aumenta enormemente las posibilidades de sufrir también un deterioro grave (75 veces de hecho), pero, como se explicó en la sesión de debate del póster, la anemia es una consecuencia, más que una causa, de la insuficiencia renal grave.
 
Un tercer estudio (Guest) descubrió tasas aún más altas de lo que se denomina nefrotoxicidad (daño de los túbulos renales) en pacientes que tomaban tenofovir. El Centro Médico de la Administración de Veteranos de Atlanta (EE UU) descubrió tasas de nefrotoxicidad del 17,1% en el primer año con tenofovir, hipofosfatenia (bajo nivel de fosfato en sangre) en el 13% y lo que denominó insuficiencia renal (medida mediante la aclaración de creatinina) en el 4%.
 
Sin embargo, este grupo de pacientes tenía mucha experiencia en tratamientos, habiendo recibido el 85% un diagnóstico de SIDA y también bastante mayor (media de edad 47,8 años). El estudio tampoco no realizó control de otros fármacos nefrotóxicos, a pesar de que amfotericina B (empleada para tratar la meningitis provocada por criptococos) aumentó en tres veces la tasa de problemas renales.

Un cuarto estudio (Crane) examinó la cohorte de pacientes de la Clínica de VIH de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington, Seattle (EE UU).
 
De 2.236 pacientes considerados entre noviembre de 2001 y septiembre de 2005, 320 habían tomado tenofovir. El estudio descubrió que 245 pacientes que tomaron tenofovir no mostraron indicios de deterioro renal y 79 (24,7%) sí lo hicieron. Descubrió que pacientes con más de 50 años (Cociente de Probabilidad [CP] 5,6 a 6,1) y pacientes que también tomaban ddI (CP 2,0-2,5) mostraron una mayor probabilidad de deterioro renal. También la mostraron los pacientes que tomaban lopinavir/ritonavir, según un método de medida empleado. También lo hicieron los pacientes con bajo peso corporal, con un aumento de la probabilidad de deterioro renal del 5% por cada kilogramo por debajo del peso corporal medio según la altura y el sexo.
 
Un último estudio (Thompson) no fue diseñado para ser un estudio de tenofovir como tal. El estudio ESS40006 valoró dos dosis de amprenavir potenciado (Agenerase) en pacientes cuyo régimen fracasó. Además, todos los pacientes recibieron abacavir (Ziagen) más otro ITIN (por lo general 3TC). La única variable en este régimen tan poco habitual fue que los pacientes que nunca tomaron ITINN recibieron efavirenz (Sustiva) mientras los que ya habían tomado ITINN recibieron en su lugar tenofovir (Viread) como tercer ITIN, de modo que Thomson podía distinguir la función renal entre los pacientes que tomaban tenofovir y los que tomaban efavirenz.
 
Descubrió una diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la tasa de filtración glomerular (TFG) tras 24 semanas con tenofovir, teniendo los pacientes que recibieron efavirenz una TFG que mejoró realmente en 12,66mg/dl frente a una que disminuyó en 9,85mg/dl en el caso de pacientes que tomaron tenofovir.

Sin embargo, las tasas de TFG no parecieron haber disminuido significativamente más a la semana 48, excepto en los casos más grave de deterioro.
 
Una cosa que quedó clara de estos distintos estudios es que no existe un marcador clínico estándar de lo que constituye el deterioro renal. Las tres medidas más comunes son:

  • Tasa de Filtración Glomerular (TFG): una medida de la capacidad de los riñones para procesar un líquido. Una TFG de 109ml/minuto se considera normal y por debajo de 90ml/minuto se considera un indicio de alguna insuficiencia renal, pero para considerar que se trata de un deterioro “grave” esta tasa ha de estar por debajo de 30ml/minuto. Existen dos modos distintos de medir TFG, denominados el Método Cockroft-Gault y el método de la Dieta Modificada en la Enfermedad Renal, y ambos dan estimaciones de TFG distintas.
  • Creatinina en suero: 0,99mg/dl se considera una medida normal, ya que es una tasa de aclaramiento de esa cantidad por minuto. El estudio de Guest contempló una caída del 50% de la tasa de aclaramiento de creatinina como indicio de insuficiencia renal. 
  • Fosfato en suero: El estudio de Guest denominó hipofosfatenia a la detección de al menos una medida inferior a 20mg/dl. Sin embargo, fue criticado por haber tomado como indicio de esto únicamente una medida al inicio y otra posterior, en lugar de una serie de medidas.

Conclusión

Lo que se puede afirmar tras todos estos estudios tan diversos es que la tasa de problemas renales graves en personas que toman tenofovir es baja, aunque algo mayor que en pacientes que toman otros fármacos, y que los indicios de que es progresiva son vagos.
 
Sin embargo, la falta de unas definiciones consensuadas sobre lo que constituye un deterioro ligero y la falta de control de uso de otros fármacos que pueden provocar problemas renales continúa haciendo difícil valorar si se trata de algo de lo que preocuparse en una proporción de pacientes mayor.
 
Referencias: Nelson M et al. The safety of tenofovir DF for the treatment of HIV infection: the first 4 years. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, 2006. Abstract #781.
 
Heffelfinger J et al. Renal impairment associated with the use of tenofovir. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, 2006. Abstract #779.
 
Guest J et al. Tenofovir-induced nephrotoxicity in the first year of therapy. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, 2006. Abstract #778.
 
Crane H Didanosine and lower baseline body weight are associated with declining renal function among patients receiving tenofovir. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, 2006. Abstract #780.
 
Thompson M. Differences in calculated glomerular filtration rate in efavirenz- or tenofovir-treated adults in ESS40006. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, 2006. Abstract #777.
 
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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