CROI: Estudios empiezan a identificar genes ligados a los cambios metabólicos y de grasa corporal

Chris Gadd

Una serie de pósteres presentados en la XIII Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas, celebrada en febrero en Denver (EE UU), revelaron detalles de estudios en los que se relacionaban variaciones en genes con el riesgo de que los pacientes desarrollen cambios en la grasa corporal o alteraciones de niveles de gasas en sangre como efectos secundarios del tratamiento del VIH.

A pesar de que el estudio de las interacciones entre la genética y las acciones de los fármacos o “farmacogenómica” es complejo, estos estudios pueden acabar ayudando a los médicos a identificar el riesgo de los tratamientos que prescriben a un paciente, y a elegir los fármacos más adecuados de acuerdo al perfil genético de cada paciente.
 
Los cinco pósteres presentados en Denver, que fueron también parte de una sesión de discusión de pósteres durante la conferencia, pretendían examinar los efectos de variaciones en genes en cohortes de pacientes con VIH que toman terapia antirretroviral. Dado que el número de posibles variaciones en el genoma humano es tan grande, cada estudio se centró en diferentes genes “candidatos”, basándose en el conocimiento de sus funciones obtenido en estudios previos con humanos o animales.
 
Estos tipos de estudio a menudo reciben críticas y son calificados como “escapadas de pesca”, en donde se manejan enormes números de posibles variaciones para revelar elementos genéticos que pueden estar relacionados con la respuesta a los fármacos sólo por fluctuaciones estadísticas. Sin embargo, los participantes en la sesión de discusión de pósteres escucharon a los investigadores defender sus estudios, tras ser interrogados sobre la elección de genes que realizaron para la investigación y que se les pidiera que explicaran la plausibilidad biológica de cualquier resultado que encontraron.
 
No obstante, los pacientes no deberían esperar la aplicación de estos descubrimientos en las clínicas del VIH en muchos años, hasta que los mismos se vean confirmados y se comprenda el valor de predicción de pequeños cambios en la estructura de los genes en relación con otras fuentes de variación, tanto genéticas como no genéticas.

Descubrimientos de Denver

Tres de los estudios examinaron los efectos de la variación en los genes de apolipoproteínas. Estos compuestos están implicados en el transporte de colesterol y otras sustancias en el organismo, y la variación en los genes que los codifican ha sido relacionada con el endurecimiento de las arterias y los niveles de triglicéridos en sangre.
 
En uno de estos estudios, los investigadores se centraron en seis puntos de los genes de las apolipoproteínas, dos en el gen E, tres en el gen C y uno en el gen A. En una cohorte de 370 pacientes inscritos en un ensayo en el que se comparaba lopinavir potenciado con ritonavir (Kaletra) con nelfinavir (Viracept), el grupo de investigadores descubrió que el tipo de genes E que tenía un paciente estaban relacionados con cambios en los niveles de colesterol en sangre. Por contra, la variación en un punto del gen C determinó el grado al que aumentó el nivel de triglicéridos (Gometz 2006).
 
El segundo estudio examinó un abanico de genes sospechoso de estar implicado en determinar los niveles de grasa en sangre, entre los que estaban los genes de la apolipoproteína. Los autores del estudio concluyeron que los pacientes con un conjunto de variantes particulares en estos genes estaban relacionados con unos niveles de triglicéridos más altos en respuesta al tratamiento con ritonavir (Norvir). Sin embargo, también detectaron un conjunto de genes que estuvo ligado a niveles más altos del colesterol HDL (lipoproteína de alta densidad, o colesterol “bueno”) en pacientes que tomaban un tratamiento basado en inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos [ITINN] (Arnedo 2006).
 
En tercer lugar, Cossarizza y un grupo de investigadores descubrieron indicios de una relación entre la variación en el gen C de la apolipoproteína y el riesgo de pérdida de grasa bajo la piel, debido a un posible efecto del gen sobre el metabolismo y muerte de las células grasas o “adipocitos”.
 
Este grupo también confirmó la existencia de una relación previamente observada en el gen FAS-670 y la pérdida de grasa.
 
En otro estudio presentado en Denver, Ranade y un grupo de colaboradores, examinaron 285 sitios de 137 genes en búsqueda de relaciones con cambios metabólicos como parte de un estudio más grande en los que se comparaba diversos regímenes de tratamiento del VIH que contenían inhibidores de la proteasa e ITINN. En un análisis de 189 pacientes, sólo 1 de estas variaciones genéticas fue identificada como relacionada con cambios en los niveles de grasa en sangre, independientemente de la raza de los pacientes.
 
Descubrieron que una única variación en el gen que codifica resistina, una hormona liberada por el tejido graso, estuvo relacionada con el riesgo de que un paciente desarrolle niveles altos de triglicéridos en sangre o cambios en el colesterol sanguíneo, así como cambios en la resistencia a la insulina, un marcador del desarrollo de diabetes.
 
Por último, un estudio italiano descubrió una relación entre la variación del gen de multirresistencia a fármacos-1 (MDR-1 en sus siglas en inglés). Se descubrió que este gen (más conocido por su relación con resistencia a varios medicamentos, entre ellos algunos fármacos del VIH), tenía relación con la acumulación de grasa en torno a los órganos internos en pacientes que siguen terapia del VIH, así como con los niveles de colesterol. Mientras que los pacientes con dos copias idénticas del gen, que expresa poli-glicoproteína, tenían un riesgo menor de acumulación de grasa, los pacientes con genes que diferían en el mismo punto tenían un riesgo mayor de desarrollar niveles altos de triglicéridos (De Luca 2006).
 
Referencias: Ranade K et al. A single nucleotide polymorphism in the resistin gene is associated with adverse metabolic changes on HAART: an exploratory pharmacogenetic association study of A5005s, the metabolic sub-study of ACTG 384. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 763, 2006.
 
Arnedo M et al. Modeling the influence of polymorphisms of several genes involved in lipid metabolism on the risk of antiretroviral-associated dyslipidemia. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 764, 2006.
 
De Luca A et al. The effect of polymorphism of the MDR-1 gene on the long-term risk of lipodystrophy and dyslipidemia in HIV-infected patients starting antiretroviral therapy. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 766, 2006.
 
Cossarizza A et al. FAS-670 and APOC3 polymorphisms as predictors of lipoatrophy in patients receiving antiretroviral therapy. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 767, 2006.
 
Gometz E et al. Association of lipid changes in HAART-treated individuals with apolipoprotein genotypes. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 768, 2006.

 
Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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