Se halla una interacción inesperada entre Kaletra® y rosuvastatina

Derek Thaczuk

Se ha detectado una interacción entre lopinavir/ritonavir (Kaletra®) y rosuvastatina (Crestor®) que puede aumentar en casi cinco veces los niveles pico de este último fármaco, según se extrae de un estudio farmacológico realizado en personas sin VIH. A pesar de los mayores niveles de rosuvastatina, la interacción realmente podría obstaculizar la eficacia del fármaco para reducir los niveles de colesterol en sangre. Los resultados fueron publicados en la edición de 15 de abril de 2008 de Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes.

Los fármacos de la familia de las estatinas, como es el caso de rosuvastatina, a menudo se emplean para controlar los niveles elevados de colesterol ligado a lipoproteína de baja densidad (lo que se conoce como colesterol LDL). Rosuvastatina, en particular, es uno de los fármacos más eficaces y utilizados de esta familia, y ya se comprobó su seguridad y eficacia en el tratamiento de los niveles elevados de lípidos en personas con VIH que seguían una terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) [véase artículo en inglés]. Además, rosuvastatina sólo se metaboliza en una mínima parte a través de la ruta del citocromo P450 (CYP), que está muy implicada en el metabolismo de los inhibidores de la proteasa (IP), por lo que se supuso que el riesgo de que se produjesen interacciones con los IP sería reducido.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Colorado (EE UU) ha encontrado ahora que existe una interacción que, aparentemente, se da de forma independiente de la ruta del CYP, a partir de los resultados de un estudio farmacocinético abierto con un único brazo, que contó con hombres y mujeres sin VIH de entre 18 y 60 años de edad, con una función metabólica normal, un peso ≥ 50kg y entre el 30% de su peso corporal ideal.

En el estudio hubo tres fases: en la primera, a los participantes se les administró una dosis diaria de 20mg de rosuvastatina durante siete días. En la segunda fase (entre los días 8 y 17 del estudio), los pacientes dejaron de tomar rosuvastatina e iniciaron un régimen estándar de Kaletra®: dos pastillas (400mg de lopinavir/ 100mg de ritonavir) dos veces al día. En la tercera fase (entre los días 18 y 24 del estudio), los participantes tomaron ambos fármacos. En el día final de cada fase se realizaron análisis farmacocinéticos intensivos. En los días 7 y 24 del estudio, se tomaron muestras sanguíneas a lo largo de un periodo de 24 horas y en el día 17, a lo largo de 12. Los pacientes tomaron un desayuno (no estandarizado) justo antes de la dosis en cada uno de esos días.

De las 20 personas inscritas, 15 completaron las tres fases del estudio: nueve mujeres y seis hombres. Doce de las personas eran de etnia blanca y tres fueron hombres de origen hispano. La mediana (y rango) de la edad, peso, altura y área corporal de los voluntarios fueron: 27 años (23-40 años), 71kg (54-103kg), 176cm (158-196cm) y 1,8m2 (1,5-2,3 m2), respectivamente.

El estudio detectó un aumento de 4,7 veces en la concentración máxima (Cmax) de rosuvastatina y uno de 2,1 veces del área bajo la curva (ABC) de concentración del fármaco cuando se administró junto con Kaletra®, aunque no se detectó un aumento de la vida media de rosuvastatina. Los parámetros farmacocinéticos de rosuvastatina fueron los siguientes para la fase 1 (administrada sola) frente a la fase 3 (administrada junto con Kaletra®): concentración mínima (Cmin) = 0,74 frente a 0,77 ng/mL; Cmax = 4,34 frente a 20,2 ng/mL (aumento de 4,7 veces, intervalo de confianza del 90% [IC90%]: 3,4-6,4; p < 0,0001); ABC= 47,6 frente a 98,8 ng-h/mL (aumento de 2,1 veces, IC90%: 1,7-2,6; p <0,0001); vida media= 9,5 frente a 8,6 horas (diferencia no significativa; p=0,6).

La comparación de las curvas de concentración de rosuvastatina en las dos fases evidenció un aumento drástico en las primeras siete horas, para pasar a observarse unos niveles similares entre rosuvastatina con y sin Kaletra® a partir las 8 horas de la toma de la dosis. Ninguno de los parámetros farmacocinéticos de lopinavir o ritonavir se vio afectado de forma significativa.

Dado que menos del 10% de las dosis de rosuvastatina son metabolizadas por las enzimas CYP (P450) y que estudios anteriores han revelado que existe poca interacción en esta ruta, no se entiende completamente el motivo de estos resultados. Además, a pesar del aumento de las concentraciones de rosuvastatina, realmente se detectó que su potencia como reductor de lípidos se había visto menguada cuando se administró con Kaletra®: el nivel de colesterol LDL disminuyó en un 31% con rosuvastatina sola, frente al 26% con la combinación (p = 0,01). El colesterol total también se vio reducido un 27% con rosuvastatina sola frente al 21% con el IP (p = 0,03). (El nivel mediano basal de colesterol LDL de los participantes del estudio fue de 88 mg/dL [2,29 mmol/L].)

Aunque se desconoce el mecanismo de esta interacción, el equipo de investigadores especula que, “muy probablemente”, se debe a la acción de lopinavir y/o ritonavir sobre otra enzima implicada en el metabolismo de las estatinas: el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OARP1B1, en sus siglas en inglés), también conocido como OAPTC ó OATP2. Dicha interacción impediría que gran parte de la dosis de rosuvastatina alcanzase su lugar de actuación, provocando así los aumentos observados de los niveles del fármaco al tiempo que la reducción de su capacidad para reducir la cantidad de lípidos. Sería necesario realizar más estudios sobre las interacciones entre los inhibidores de la proteasa y rosuvastatina, incluyendo más análisis de la seguridad y eficacia de la administración conjunta de rosuvastatina y Kaletra®. “Mientras tanto”, señalan los expertos, “la combinación de rosuvastatina y lopinavir/ritonavir debería administrarse con cautela.”

Referencias: Kiser JJ, et al. Drug/drug interaction between lopinavir/ritonavir and rosuvastatin in healthy volunteers. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008; 47: 570-578, 2008.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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