Demencia asociada al VIH: ¿Por qué algunos virus podrían provocar más problemas que otros?

Theo Smart

Los investigadores están comenzando a identificar diferencias específicas en el VIH que pueden modificar el riesgo de complicaciones neurológicas, incluyendo algunas que podrían ayudar a predecir la emergencia de demencia asociada al VIH y que podrían conducir a la identificación de terapias protectoras frente a la emergencia de demencia por VIH, según oyeron el pasado mes los científicos que acudieron a dos encuentros internacionales sobre problemas neurológicos relacionados con el VIH.

Aunque muchos investigadores no están convencidos de que exista una menor tasa de desarreglos neurológicos relacionados con el VIH entre algunos subtipos, como el VIH-1C, que la observada en personas con VIH-1B antes de TARGA, la idea ha dado fuerza a la investigación de posibles determinantes virales de demencia y de si esos determinantes virales son más o menos comunes en determinados subtipos del virus.

Antecedentes sobre los subtipos del VIH

"La noción de que existen diferencias en la neuropatogénesis implica que el virus debe haber desarrollado diferencias sustanciales y consistentes y que estas diferencias confieren un fenotipo biológico que, a su vez, afecta a si una persona padece un daño cognitivo, demencia, neuropatía y así sucesivamente. Este tipo de diversificación por lo general requiere que los subtipos evolucionen aisladamente durante algún tiempo", afirmó el doctor Ellis.

Pero el VIH muta con rapidez, frecuentemente alterando sus proteínas para evadir la respuesta inmunológica y aumentar su eficacia en distintos huéspedes. Como resultado, se ha convertido en un virus bastante diverso. De hecho, la diversidad de VIH en una persona infectada "es mayor que la observada a escala mundial en el virus de la gripe", afirmó el doctor Ellis, mientras que la diversidad mundial del VIH "es de una magnitud superior a la observada en el virus de la gripe".

Sin embargo, a pesar de la diversidad de VIH dentro de una persona infectada, el virus que se transmite de una persona a otra se mantiene relativamente conservado (manteniendo la mayoría, aunque no todo, del mismo material genético del virus que infectó al huésped anterior).

Mediante el examen de los genes gag y env de aislados del VIH de personas infectadas, así como del estrechamente relacionado virus de la inmunodeficiencia simia (VIS) en monos, los científicos han sido capaces de registrar el grado de relaciones genéticas entre virus, clasificarlos por grupos y subtipos y calcular cuándo un grupo se separó de otro.

Existen dos tipos distintos de VIH. VIH-1 y VIH-2 (que se encuentra principalmente en África occidental), que provienen de formas distintas del VIS: el VIH-1 está más estrechamente relacionado con un tipo de VIS que afecta a chimpancés (VIScpz) y el VIH-2 a un VIS que afecta al mono mangabeye gris (VISsm). Estas relaciones genéticas indican que el VIH-1 y el VIH-2 se introdujeron en humanos de forma separada. Del mismo modo, los tres grupos de VIH-1 (grupo M y los muy raros grupos O y N) probablemente también fueron introducidos en los humanos en momentos distintos.

Se cree que el grupo M del VIH-1, responsable de la pandemia de VIH, ha pasado a humanos en algún momento entre 1915 y 1941 y se cree que todos los subtipos o subgrupos actuales (A, B, C, D, F, G, H, J y K, más las numerosas formas recombinantes circulantes [CRF] de estos subtipos) han evolucionado desde entonces a partir un único evento de transmisión.

Sin tratamiento, cada subtipo puede provocar SIDA. Sin embargo, algunos datos sugieren que existen diferencias entre los distintos subtipos respecto al curso de la infección. Una vez en humanos, se sabe que el VIH-2 es mucho menos virulento que el VIH-1, presentando una tasa muchísimo menor de progresión clínica. Mientras tanto, estudios recientes sugieren que el VIH-1D podría ser más virulento que el VIH-1A.

Un estudio de Uganda ha informado de que el tiempo hasta SIDA o muerte fue menor en personas infectadas por VIH-1D que por VIH-1A y otro publicó recientemente hallazgos similares entre mujeres trabajadoras del sexo en Kenia.

Posibles mecanismos virales

"Pero si los subtipos del VIH tienen influencia sobre la neuropatogénesis, se ha de postular algún tipo de mecanismo", afirmó el doctor Ellis "y se cree que muchos de los genes virales tienen impacto sobre distintas vías de neuropatogénesis".

En particular, el doctor Ellis señaló que los estudios de laboratorio han registrado que varios productos del VIH (en especial tat y env [gp120, gp41], pero también vpr, rev y nef) pueden tener efectos adversos sobre el funcionamiento celular en el sistema nervioso central o afectar las señales del factor neurotrópico.

Sin embargo, es importante recordar que lo que sucede en un tubo de ensayo o incluso en modelos animales no puede reflejar nunca la complejidad de lo que sucede en el cerebro humano. Nunca se ha demostrado fehacientemente la contribución relativa de cualquiera de estos posibles factores sobre la neurotoxicidad. Además, a pesar de los años invertidos en investigación, no está claro si los problemas neurológicos observados en la infección por VIH-1B, tales como demencia asociada a VIH (HAD, en sus siglas en inglés) y desorden motor complejo (MCMD, en sus siglas en inglés), se encuentran en el espectro del mismo trastorno o se trata realmente de condiciones distintas desencadenadas por distintos procesos virales o inmunológicos.

Se explica que en el modelo animal empleado con más frecuencia para la investigación neurológica del VIH, los macacos tipo rhesus son infectados con VISsm.

Según el doctor Ken Williams de la Universidad de Harvard (que en la conferencia presentó datos en animales que muestran que se pueden emplear fármacos que ni siquiera penetran en el cerebro y aun así previenen daños neurológicos en macacos), a pesar de las diferencias existentes entre el VIH-1 y el VISsm, la tasa de daño neurológico en macacos infectados sin tratar ronda el 30%, una cifra asombrosamente similar a la de las tasas de HAD registradas en países industrializados con VIH-1B antes de TARGA.

Esto sugiere que si cualquier subtipo de VIH, como el VIH-1C, es menos neurotóxico, debe haber evolucionado de un modo que le distinga del VIH-1B y de lo observado en el VIS.

Tat es diferente

Vinayaka Prasad, de la Facultad de Medicina Albert Einstein de Nueva York, y un grupo de colegas creen que podrían haber identificado un indicio clave con el descubrimiento de que la proteína tat de la mayoría del VIH-1C es distinta de la proteína tat generalmente encontrada en otros subtipos del VIH y del VIS.

De todas las proteínas VIH/VIS, tat ha estado implicada con más frecuencia en la patogénesis de HAD. Se cree que el reclutamiento de monocitos a lo largo de la barrera hematoencefálica constituye un paso crucial en la patogénesis de HAD. Se cree que tat facilita esto ya que ha demostrado tener efectos quimiotáxicos, lo que significa que puede actuar como una quimioquina, reclutando directamente células inmunológicas para cruzar la frontera hematoencefálica. También aumenta la producción de otras quimioquinas de monocitos como MCP-1. (Weiss JM et al (1999) J. Immunol. 163:2953-2259).

En un informe ya publicado, 9 de 10 aislados de VIH-1C estudiados por Vinayaka Prasad y su colega, el doctor Udaykumar Ranga del Centro Jawaharalal Nehru para Investigación Científica Avanzada en Bangalore, la India, tenían una proteína tat alterada. La proteína tat contiene una mutación específica de aminoácido (una serina en lugar de cisteína), lo que hace que la proteína pierda sus propiedades quimiotáxicas. Tras la mutación de serina de nuevo a cisteína, se restauró la quimiotaxis de monocitos (Ranga 2004).

En un modelo de laboratorio de la barrera hematoencefálica empleando aislados virales, el doctor Ranga ha descubierto que los macrófagos infectados por el subtipo B inducen 2-3 veces más migración de monocitos que los macrófagos infectados por el subtipo C de la India.

En la conferencia, Prasad presentó nuevos hallazgos de estudios empleando el modelo del ratón SCID para la encefalitis asociada a VIH. El modelo de encefalitis asociada a VIH del ratón SCID replica algunos de los aspectos clave de HAD, produciéndose una disfunción cognitiva, pérdida de interinidad neuronal, gliosis (proliferación celular neuroglial) e infiltración de monocitos murina en el lugar de la infección por VIH. Además, permite la comparación de todo el virus en huéspedes con el mismo bagaje genético, permitiendo así a los investigadores comparar directamente 2 subtipos.

En este experimento en particular, a los ratones SCID se les administró una inyección intracraneal de monocitos que habían sido infectados por el subtipo B, el subtipo C o sin infección (control). Cinco días más tarde, se realizaron estudios del comportamiento de los ratones durante doce días empleando un complejo laberinto radial/acuático para valorar el daño cognitivo y en la memoria (Prasad lo comparó a recordar dónde se había aparcado el coche cada día). A continuación, se empleo espectroscopia de resonancia magnética para cuantificar los niveles de N-acetil aspartato (NAA es una medida del daño neuronal y axonal) y se examinaron los cerebros de los ratones para detectar infiltración de monocitos y apoptosis neuronal (apoptosis es uno de los principales tipos de muerte celular programada).

Hasta ahora, los estudios de histopatología mostraron que los cerebros de los ratones contenían cantidades similares de VIH tanto si les habían inyectado VIH 1B o 1C (aún deben completarse las valoraciones de integridad neuronal, gliosis e infiltrados). Pero a pesar de tener cargas virales similares, los ratones infectados por VIH-1B tuvieron peores resultados en la prueba del laberinto. Esencialmente, estos animales eran menos capaces de manejar una mayor carga de memoria de trabajo. Los animales infectados por el subtipo C, por otro lado, tuvieron unos resultados que se sitúan entre los de los animales infectados por el subgrupo B y los de los controles.

"Los efectos de carga de memoria mostraron que la infección por ambos subtipos de VIH-1D dañaban la capacidad de recordar numerosos elementos de información, observándose los mayores déficit en las infecciones por subgrupo B", dijo Prasad.

Env y tropismo alterado

Sin embargo, hay otros factores que pueden jugar también un papel. Aunque los primeros estudios de la India sugieren que el número de HAD podría ser bajo, si se produce. Y el doctor Ranga ha aislado virus de un paciente de Bangalore infectado por VIH-1C con un caso grave de HAD. Es interesante señalar que el virus contenía varias sustituciones inusuales de aminoácidos en la envoltura de glicoproteína que alteraban el tropismo celular (el rango de células que podría infectar) y fue capaz de formar syncytium (cúmulos de virus o partículas virales y células) en células MT-2.

Esto es interesante porque uno de los posibles mecanismos moleculares que habían sido propuestos previamente para la mayor agresividad del VIH-1D era su mayor tendencia a producir cambios en su proteína de cubierta que le permiten unirse tanto a los receptores CCR5 como a los CXCR4, permitiendo así al subtipo D fundirse con un rango de células CD4 más amplio.

Este cambio a menudo es observado también en personas con SIDA con el subtipo B (aunque no es necesario para la progresión clínica), por lo que este hallazgo podría simplemente ser otro efecto, más que la causa raíz de la mayor capacidad patogénica del subtipo D. De cualquier modo, una vez presente el mayor tropismo, los recuentos de células CD4 disminuyen con mayor rapidez (probablemente debido a la muerte celular asociada a syncytium).

El doctor Ranga afirmó que dicho cambio al tropismo CXCR4 realmente no había sido observado antes en el subtipo C. El paciente había tenido la infección durante unos diez años, no había tenido infecciones oportunistas o síntomas de importancia aparte de la demencia, pero desafortunadamente había muerto. Sin embargo, la identificación de dichos aislados en una persona no significa necesariamente que este cambio en particular sea responsable de su deterioro neurológico.

Sin embargo, otro estudió recientemente publicado que empleó muestras de pacientes del Centro de Investigación sobre Neurocomportamiento del VIH de la Universidad de California, San Diego, ha informado de que un determinado polimorfismo en gp120, específicamente en la región hipervariable del bucle V3 "era mucho más habitual en las personas que presentaban niveles graves de daño cognitivo que en las personas que o bien eran normales o bien tenían menores grados de daño cognitivo", afirmó el doctor Ronald Ellis (Pillai). "Es interesante señalar que esta variante particular podría estar presente tanto en fluido cerebroespinal como en plasma."

Datos sin publicar del mismo equipo de investigadores descubrieron que existía una variabilidad significativa entre los subgrupos respecto a la frecuencia de este polimorfismo en particular. Fue encontrado en el 10-11% de los aislados del subtipo B y D, < 1-6% del subtipo A y en el 5% de los del subtipo C.

La doctora Dana Gabuzda del Instituto Oncológico Dana Farber presentó unos hallazgos similares, identificando dos variantes distintas de la glicoproteína de la cubierta del VIH que aumentan la entrada del VIH y su replicación en macrófagos y que están relacionadas con demencia en pacientes.

La primera variante de env, N283 fue encontrada con elevada frecuencia en los cerebros de 43 personas con HAD/HIVE (39%; n=330 secuencias), pero fue rara en los cerebros de 24 personas con VIH sin HAD/HIVE (8%; n=151 [p<0,001]). Pareció aumentar la afinidad de gp120 por los CD4 y aumentó la replicación viral en macrófagos y microglia. La segunda variante, D386, se encontró con mucha mayor frecuencia en sangre y tejido linfoide que en el cerebro, pero de cualquier modo estuvo más relacionada con HAD. Se descubrió en las env de 13 pacientes con HAD (26%, n=185), frente al caso de 9 en pacientes sin HAD (7%, n=99). Esta variante se caracteriza por la pérdida de un glúcido (azúcar) que le permite unirse e infectar macrófagos con más facilidad, pero no a microglia o PBMC (siglas en inglés células mononucleares de sangre periférica)

"Esto sugiere que las terapias orientadas a las interacciones env-CD4 podrían ser beneficiosas para prevenir la infección del sistema nervioso central y el daño neurológico en pacientes con VIH", señaló la autora.

Desde entonces, la doctora Gabuzda ha analizado aislados virales de diferentes subgrupos de la base de datos de los álamos. Las variantes N283 y D386 (no glúcido) fueron descubiertas en el 49% y 17% de las cubiertas del subgrupo A (n=59), el 7% y 18% de las cubiertas del subgrupo B (n=176), el 0% y 8% de las cubiertas del subgrupo C (n=122) y en el 10% y 8% del subgrupo D, respectivamente. Sin embargo, señaló que se trataron simplemente de muestras sin ningún dato funcional (sin ningún registro de síntomas neurológicos en el paciente de las que se obtuvieron).

Artículos relacionados [en inglés]

Parte Uno – ¿Son algunos subtipos del VIH más propensos que otros a provocar neuroSIDA?
http://www.aidsmap.com/en/news/D1BC6CD9-96E7-41B1-89B8-1805465F6AFE.asp

Parte tres – Demencia asociada al VIH: ¿Son los factores virales o del huésped los que provocan diferencias entre subtipos?
http://www.aidsmap.com/en/news/E3E1C5A9-68BC-4ED7-990F-342869CFC759.asp

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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