¿Está en descenso el VIH resistente a fármacos en Europa?

Gus Cairns

Tres estudios europeos presentados en el VIII Congreso Internacional de Glasglow sobre Terapia Farmacológica en la Infección por VIH sugieren que el VIH resistente a fármacos, especialmente el que lo es a varias familias, se encuentra en declive y en gran parte es debido a la mejora de la eficacia del tratamiento.

Sin embargo, investigadores y activistas han extraído diferentes conclusiones respecto a lo que esto significa para el futuro del desarrollo de los fármacos.
 
Jurgen Vercauteren, del Instituto Rega en Leuven (Bélgica), analizó 3.093 aislados de VIH provenientes de pacientes con experiencia en tratamiento incluidos en la Base de Datos de Resistencia Portuguesa entre julio de 2001 y marzo de 2006. Estas 3.093 muestras de VIH provenían de 2.373 pacientes.
 
Vercauteren definió el VIH con "resistencia múltiple a fármacos" (MDR en sus siglas en inglés) como aquel virus cuyo genotipo indicó susceptibilidad a no más de un antirretroviral, con las excepciones de enfuvirtida (T-20), tipranavir y darunavir.
 
Cada año, a la base de datos se envió un número aproximadamente igual de aislados virales, pero durante el periodo de estudio la proporción que era multirresistente a fármacos descendió desde el 5,7% en 2001-2 (33 de 576 aislados) al 2,1% en el 2005-6 (13 de 490 aislados). El descenso fue continuo, con una media de disminución de un 20% por año y una alta significación estadística (p=0,003).

Los dos factores asociados con poseer un virus MDR fueron el tiempo de duración del tratamiento (16% de aumento de probabilidad por cada año en tratamiento) y tener una fecha incierta de inicio de terapia, que aumentó la probabilidad de tener virus MDR en casi ocho veces. Esto fue considerado por Vercauteren como un "marcador subrogado" de haber tenido un tratamiento antirretroviral temprano y subóptimo.

Vercauteren afirmó que aunque sus descubrimientos sólo demostraban que la incidencia de VIH MDR había disminuido en un país (Portugal), esperaba que esto se reprodujera en toda Europa, añadiendo en relación a los delegados de la conferencia que "depende de ustedes demostrar esto".

Afirmó que sus descubrimientos reflejaban la creciente eficacia de TARGA y dijo que, en el futuro, la capacidad de los nuevos fármacos anti-VIH para enfrentarse al VIH MDR puede perder importancia en comparación con la facilidad de uso, tolerabilidad y ausencia de toxicidad.
 
Los hallazgos de Vercauteren fueron cuestionados por algunos activistas en tratamientos. Es poco probable que en un país que tiene la tasa de prevalencia de VIH más alta de Europa occidental sólo se hayan realizado 3.093 pruebas de resistencia desde 2001, y puede que la base de datos no refleje la realidad. También es importante señalar que la incidencia de resistencia a fármacos es más fácil de medir que su prevalencia; la resistencia puede permanecer oculta en pacientes que reciben una TARGA exitosa y quizá dar problemas en el futuro, pero no aparecería como una resistencia activa en la actualidad.
 
También se da el caso de que algunos de los fármacos que ahora se emplean cada vez más como terapia de primera línea (como los inhibidores de la proteasa potenciados), son elegidos precisamente por poseer un umbral de resistencia muy alto y fueron diseñados inicialmente como terapias de rescate. Claramente éste sigue siendo un atributo deseable en cualquier nueva terapia.

El descenso de las resistencias sigue al cambio en las prácticas de prescripción

Sin embargo, los hallazgos de Vercaturen fueron respaldados por dos presentaciones en póster sobre resistencias, también del sur de Europa.
 
Un estudio de la clínica del VIH de la Universidad Católica de Roma (Di Giambenedetto) examinó la incidencia de resistencia en pacientes sometidos a pruebas para detectarla entre 1999 y 2005.

El número de pacientes tratados en la clínica aumentó de 494 en 1999 a 1.429 en 2005, mientras que el número pacientes con al menos una carga viral superior a 1.000 copias/ml disminuyó a lo largo del mismo periodo pasando del 59,5% al 9,4%.

De estos pacientes, la proporción a la que se realizó prueba de genotipo para resistencia a fármacos aumentó del 35% en 1999 a 60% en 2005, y uno podría preguntarse por qué no se realizó en todos los casos. Esto significa que el número real de pruebas de genotipo realizadas disminuyó de algo más de 100 en 1999 a 80 en 2005.

Durante este periodo, el número de genotipos que mostraron alguna mutación de resistencia disminuyó desde el 95% de las muestras al 55%, lo que significa que el 45% de los fracasos terapéuticos en 2005 no fue debido a resistencia a fármacos.
 
El porcentaje de pacientes tratados considerados como poseedores de cargas virales detectables debido a resistencia fármacos disminuyó de la siguiente forma:

  • Resistencia a cualquier familia, del 57% en 1999 al 10% en 2005.
  • Resistencia a ITIN, del 53% en 1999 al 10% en 2005.
  • Resistencia a IP, del 39% en 1999 al 4% en 2005.
  • Resistencia a ITINN, del 20% en 1999 al 1% en 2005.

El virus de prácticamente todos los pacientes a los que se realizó el genotipo y que tenían VIH resistente, tenía resistencia a algún nucleósido (ITIN), y esto siguió de cerca a la resistencia total, con el 89% de los genotipos mostrando resistencia a ITIN  en 1999 y el 50% en 2005.

La proporción de muestras con resistencia a no nucleósidos (ITINN) aumentó inicialmente desde el 32% en 1999 a aproximadamente el 47% en el periodo 2000-2002. Sin embargo, después disminuyó al 32% en el 2003-4 y al 12% en 2005.

La resistencia a los inhibidores de la proteasa mostró un descenso más suave desde su presencia en el 74% de las muestras en 2001 al 47% en 2003 y al 27% en 2005.

Es de destacar el repentino y abrupto descenso entre 2004 y 2005 (tanto en términos del número total de pacientes con resistencia como de la proporción de muestras a las que se realizó genotipo que presentaron indicios de resistencia). La proporción de muestras genotipadas con resistencia disminuyó del 82% en 2004 al 55% en 2005, pasando las resistencias a ITIN del 81% al 50% y a ITINN del 32% al 12%.

El doctor Di Giambennedeto  achacó esto a cambios a las prácticas de prescripción. La proporción de pacientes que toman análogos de timidina (AZT o d4T) descendió ligeramente del 90% en 1999 al 75% en 2004 y después de repente al 41% en 2005.

Las prescripciones de ITIN no análogos de timidina (tenofovir, abacavir y ddI) aumentaron del 22% al 49% en el mismo periodo. Los IP no potenciados eran tomados por el 87% de los pacientes en 1999, pero descendió al 16% en 2005. De forma concomitante, las prescripciones de IP potenciados aumentaron del 1% al 71%.
 
La práctica de prescripción en Italia favorece claramente a los IP potenciados frente a los ITINN, ya que durante el mismo periodo la proporción de pacientes en ITINN descendió del 32% al 22%. Éste puede ser el motivo del acusado descenso general de las resistencias, ya que estudios del Reino Unido, donde los ITINN son preferidos para terapia de primera línea, indican que aunque la resistencia en general puede haber experimentado un ligero descenso, la proporción resistencias debidas a ITINN ha aumentado.
 
En términos de mutaciones específicas, la mutación M184V que confiere resistencia a 3TC/FTC descendió desde una presencia del 53% en las muestras de 1999 al 22% en 2005 y las mutaciones de análogo de timidina de la especie conocida como "tipo 1" (que es difícil de rescatar) descendieron desde en torno al 50% al 30%.

La mutación L74V que confiere resistencia a abacavir/ddI aumentó desde el 3,8% de las muestras al 9,5%, pero este incremento no fue estadísticamente significativo: la frecuencia de la mutación K65R, de resistencia a tenofovir, permaneció sin cambios en aproximadamente el 2%-4% de las muestras, y la mutación Q151M, de multirresistencia a nucleósidos, también permaneció estable en aproximadamente el 1%-3% de las muestras.

Un tercer estudio (Hernández) no examinó los genotipos de resistencia como tales pero sí que lo hizo con la "proporción de pacientes que presentan fracaso terapéutico susceptible de realizar prueba de resistencia", es decir con cargas virales superiores a 1.000 copias/ml. Esta proporción descendió desde 129 de 1.201 pacientes en el año 2000 (10,7%) a 41 de 1.204 pacientes en 2005 (3,4%). La proporción de nuevos pacientes cuya terapia fracasó, es decir que sufrieron el fracaso de la terapia de primera línea, pasó de en torno al 60% de fracasos en el año 2000 a aproximadamente el 40% de fracasos en el 2004-5.

Referencias: Vercauteren J et al. Declining incidence of multidrug-resistant HIV-1 over time (2001-2006): which drugs do we really need? Eighth International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, Glasgow. Abstract PL5.5. 2006.

Di Giambenedetto S et al. Reduction in drug resistance prevalence in treatment-experienced patients; varied estimates according to employed methodologies in a clinical cohort study. Eighth International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, Glasgow. Abstract P214. 2006.

Hernandez B et al. Decline in the number of patients susceptible of resistance testing: 2000-2006. Eighth International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, Glasgow. Abstract P212. 2006

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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