La profilaxis pre-exposición puede necesitar dosis altas para funcionar

Gus Cairns

Dos estudios sobre el uso de tenofovir como profilaxis pre-exposición (PREP, en sus siglas en inglés) para prevenir la infección por VIH en monos han ofrecido resultados bastante decepcionantes y, en ambos casos, los autores sugieren que quizá sea achacable a niveles subóptimos del fármaco.

Esto sugiere, por citar a uno de los autores del estudio, que sólo un régimen de tenofovir que proporcione “niveles de fármaco similares o superiores a los obtenidos por un régimen terapéutico con tenofovir” podría tener la capacidad de reducir la transmisión del VIH.

El primer estudio (Subbarao) es el análisis publicado de un ensayo presentado en la conferencia de CROI de 2005 en Boston (EE UU) –consultar este informe para más detalles. En resumen, 12 macacos de la India (o rhesus) fueron expuestos con 14 inoculaciones rectales semanales de un VIH adaptado a monos (VIHS). A ocho de los doce monos se les administró tenofovir dos horas antes de la exposición viral: cuatro de ellos recibieron una dosis única mensual y cuatro recibieron tenofovir durante toda la semana siguiente. Se siguió el régimen de tenofovir durante 35 semanas.

A las 14 semanas todos los monos del estudio, excepto uno, habían adquirido la infección. El duodécimo mono fue expuesto de nuevo al VIHS cuando se dejó de administrar tenofovir a la semana 36. Se infectó en dos semanas, lo que demuestra que no era inmune al VIHS.

Entonces, el régimen de tenofovir sólo previno la infección a lo largo de 14 semanas en un mono: aunque la retrasó en el resto: El periodo de tiempo medio hasta la infección fue sólo de 1,5 semanas en los cuatro monos de control frente a 6,5 semanas en aquellos a los que se les suministró tenofovir.

¿Por qué no funcionó mejor tenofovir, cuando lo había hecho en otros ensayos? Subbarao y un grupo de colegas señalan que quizá necesitan mantenerse niveles sustanciales de fármaco en el organismo.

Afirman: "TDF [tenofovir] actúa sobre el VIH tras su entrada en la célula diana. Debe alcanzar todas las células diana en el tejido de la mucosa, y los niveles de fármaco dentro de estas células deben mantenerse en niveles máximos de eficacia".

Esta puede ser la explicación de por qué tenofovir no mantuvo una protección completa en este estudio. Cinco de los ocho monos tratados con tenofovir tenían niveles en plasma del fármaco medidos "en el momento de la exposición al virus que resultó en infección". Cuatro de ellos en aquel momento presentaron niveles de fármaco considerablemente menores a la media de 499 nanogramos por mililitro (ng/ml) observada en el estudio (10, 29, 69 y 137 ng/ml). Sin embargo, el quinto mono presentó un nivel de TDF de 1.854 ng/ml, lo que demuestra que los niveles subóptimos no pueden ser la única explicación.

Los niveles subóptimos de tenofovir también se propusieron como la posible explicación de los relativamente decepcionantes resultados de tenofovir como PREP en otro estudio (Van Rompay), diseñado para comprobar si PREP podría funcionar en condiciones que imitaban el amamantamiento humano de bebés.

En un ensayo de complejo diseño, a 49 bebés macacos rhesus se les administró pequeñas dosis de VIHS de forma oral de un modo que imitaba el amamantamiento (tres administraciones al día de virus mezclado con leche maternizada, durante una semana).

Fueron divididos en cinco grupos:

  • A1: A seis monos control se les administró VIHS durante su primera semana de vida y de nuevo durante su cuarta semana si no fueron infectados en la semana uno, pero no se les administró tenofovir.
  • A2: A un grupo más grande de 25 monos control (de otro ensayo) se les administró VIHS sólo durante su cuarta semana de vida.
  • B: A seis monos se les administró VIHS a la semana uno. También se les administró, mezclada con la leche maternizada, una dosis baja de GS7340, un profármaco de tenofovir que alcanza niveles mucho más altos dentro de las células que el propio tenofovir (en 2004 fue retirado de posteriores desarrollos por el fabricante Gilead). Ésta fue denominada "una dosis tópica" porque se esperaba que actuaría como una especie de "microbicida oral" más que de forma sistémica. Si los monos no se infectaron en la semana uno, se les suministró de nuevo VIHS y GS7340 a la semana 4.
  • C1: A seis monos se les administró tenofovir oral (la formulación estándar de TDF) y después, empezando un día más tarde, VIHS durante la primera semana. Si no se infectaban, se les administraba de nuevo VIHS y tenofovir a la semana 4. Tenofovir fue administrado sólo en el momento en que los monos fueron expuestos al VIHS.
  • C2: A seis monos se les administró el mismo régimen que al grupo previo, excepto que la dosis de tenofovir fue mantenida durante las siete semanas de duración del ensayo.

En los grupos de control, 29 de los 31 monos se infectaron por VIHS y los dos no infectados estuvieron entre los 25 que sólo recibieron VIHS a la semana 4.

En el grupo B, 4 monos se infectaron en la primera semana. Uno de ellos murió antes de la semana cuatro por una causa no relacionada y otro permaneció sin infectar a pesar de ser expuesto de nuevo al VIHS. Cuatro de los cinco, por tanto, se infectaron: esto fue estadísticamente indistinguible del hecho que hubieran sido todos infectados por lo que se concluyó que GS7340 administrado en dosis "tópicas" fue ineficaz para detener la infección.

En los dos grupos C, dos de los 12 monos se infectaron a la semana uno. A la semana cuatro, otros cuatro más se infectaron en el brazo de tratamiento continuo (por lo tanto cinco de seis se infectaron) y dos más en el brazo de tratamiento intermitente (lo que supone tres de seis). Por lo tanto, tenofovir sólo protegió de la infección a un tercio de los monos. Esto fue, sin embargo, estadísticamente significativo (p=0,04) comparado con la tasa de infección en los controles.

Los monos tratados con tenofovir presentaron inicialmente cargas virales significativamente menores (del orden de 1 log menor) que los animales control, pero al final del ensayo, esto dejó de tener significación estadística.

¿Por qué no funcionó mejor tenofovir y, en especial, por qué pareció presentar una eficacia mucho menor a la semana cuatro frente a la semana uno? La explicación puede pasar de nuevo por los niveles subóptimos de fármaco. Los niveles de fármaco en plasma en los monos tratados disminuyó entre la semana uno y la cuatro: los niveles pico y valle disminuyeron en un 50% y el "área bajo la curva" (exposición total al fármaco) en un 67%. El grupo de investigadores no dispone de una explicación sólida de por qué es así, pero sugieren que puede deberse a que las enzimas celulares de los jóvenes monos se hicieron más eficaces a la hora de transportar tenofovir fuera de las células.

Los autores señalan que tenofovir alcanza niveles más bajos en las células que son inicialmente infectadas por, o que transportan, el VIH que en los linfocitos. Éstas son las células que presentan los antígenos al sistema inmunológico y que patrullan las membranas de las mucosas. Sugieren que las mitigadas cargas virales medidas inicialmente pueden demostrar que tenofovir está teniendo alguna actividad en esas células, pero no suficiente para prevenir la infección o impedir que transporten el VIH a los linfocitos.

En un artículo editorial que acompaña al estudio de Subbarao, Bob Grant de la Universidad de California en San Francisco (EE UU) y Mark Wainberg de la Universidad McGill en Montreal (Canadá) también apoyan la teoría de que los niveles de tenofovir eran subóptimos. A los monos se les administró tenofovir en bocadillos de mantequilla y gelatina de cacahuete, una aproximación descrita como "novedosa e inteligente", pero demasiado vulnerable a la posibilidad de que los animales escupan la comida de sabor extraño.

Sin embargo, afirman que los resultados fueron igual prometedores respecto al hecho de que tenofovir redujo la posibilidad de que los monos se infectaran aproximadamente de un 50% a un 15% por exposición viral, una eficacia del 60% a corto plazo.

Los autores revisaron posibles problemas planteados por el uso de tenofovir. Son relativamente optimistas respecto a la posibilidad de que se produzca toxicidad renal, señalando que la mayoría de los estudios han demostrado que esto es relativamente "raro y revocable" y concentrado entre las personas con enfermedad renal subyacente. Afirman que esto "debería sopesarse frente al riesgo de infección por VIH-1, que se desarrolla en entre el 2%-5% de los miembros de grupo de riesgo por año a pesar del acceso a condones y counselling".

Son más precavidos respecto a la posibilidad de que PREP dé lugar a un aumento de VIH resistente a fármacos. Aunque la firma de la mutación K65R, que confiere resistencia a tenofovir, ha demostrado ser relativamente poco frecuente y aparecer con lentitud, advierten de que la mayoría de los estudios han sido realizados con VIH del subtipo B y que K65R puede aparecer mucho más fácilmente en el subtipo C, el más común en África.

Los autores finalizan señalando que en los ensayos venideros de PREP planeados para Botsuana y Perú se ha decidido usar tenofovir/emtricitabina (Truvada), pero añaden que "se planea que continúen los ensayos de TDF como PREP que ya hayan alcanzado un nivel de inscripción sustancial, lo que ayudará a determinar si la monoterapia TDF (más counselling) será suficiente para humanos, aunque este enfoque haya sido sólo parcialmente eficaz en animales".

Referencias: Subbarao S et al. Chemoprophylaxis with tenofovir disoproxil fumarate provided partial protection against infection with simian human immunodeficiency virus in macaques given multiple virus challenges. J Inf Dis 194, 904-911. 2006.

Van Rompay KKA et al. Evaluation of oral tenofovir disoproxil fumarate and topical tenofovir GS-7340 to protect infant macaques against repeated oral challenges with virulent simian immunodeficiency virus. JAIDS 43(1), 6-14.

Grant RM and Wainberg MA. Chemoprophylaxis of HIV infection: moving forward with caution. J Inf Dis 194, 874-876. 2006.

Traducción: Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH (gTt).

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